东部地区遭受战乱，人民盼望官军的到来，但不久刘牢之等放纵士兵大肆抢掠，士人百姓大失所望，各郡县城中再也看不到人迹，一个多月后才渐渐有人回来。朝廷担心孙恩再来，任命谢琰为会稽太守、都督五郡军事，率领徐州的文武官员戍守海边。
朝廷任命司马元显为录尚书事。当时的人称司马道子为东录，司马元显为西录；西录（司马元显）府前车马拥挤，而东录（司马道子）府前却可张网捕鸟了。司马元显没有良师益友，他所亲信的人都是些阿谀奉承之徒，有人吹捧他是一代英杰，有人称他是风流名士。因此司马元显一天比一天骄纵奢侈，暗示礼官提议，认为自己德高望重，既然总管百官，百官都应对他表示无比的尊敬。于是公卿以下的官员，见到司马元显都要跪拜。当时战事频繁，国家财政空虚耗尽，自司徒以下的官员，每天只能领到七升粮食，但司马元显仍然不停地聚敛财富，其富有超过了皇室。
殷仲堪担心桓玄专横跋扈，于是与杨佺期联姻结为援手。杨佺期多次想攻打桓玄，都被殷仲堪制止。桓玄担心最终被殷仲堪、杨佺期消灭，于是向朝廷执政者报告，请求扩大自己的辖区；执政者也想在他们之间制造矛盾，使他们互相背离，于是就加任桓玄为都督荆州四郡军事，同时任命桓玄的哥哥桓伟代替杨佺期的哥哥杨广为南蛮校尉。杨佺期既气愤又害怕。杨广想抗拒桓伟上任，殷仲堪不听，调任杨广为宜都、建平二郡太守。杨孜敬原先是江夏相，桓玄派兵袭击并劫持了他，任命他为咨议参军。
杨佺期整顿军队，树立帅旗，声称要救援洛阳，想与殷仲堪共同袭击桓玄。殷仲堪虽然外表与杨佺期结盟，内心却怀疑他的用心，苦苦劝阻他；还担心不能制止，派堂弟殷遹驻扎在北部边境，以遏制杨佺期。杨佺期既不能单独起事，又猜不透殷仲堪的真实意图，只好撤兵。
殷仲堪生性多疑，缺乏决断，他的咨议参军罗企生对他的弟弟罗遵生说：“殷侯为人仁慈却不果断，一定会遭难。我蒙受他的知遇之恩，在道义上不能离开他，一定会为他而死。”
这一年，荆州发生大水灾，平地水深三丈，殷仲堪把仓库的全部存粮拿出来赈济饥民。桓玄想趁他内部空虚讨伐他，于是发兵西上，也声称救援洛阳，给殷仲堪写信说：“杨佺期接受国家的恩惠却放弃先帝陵墓（指不救洛阳），应该共同讨伐他。现在我将进入沔水讨伐杨佺期，已经驻军在江口。如果您的看法与我一致，可逮捕杨广并杀了他；如果不这样做，我就要率军进入长江了。”当时巴陵有积存的粮食，桓玄先派兵袭取了。梁州刺史郭铨正要去上任，路上经过夏口，桓玄谎称朝廷派郭铨做自己的前锋，于是把江夏的部队交给他，让他督促各军一起进发，又秘密通知哥哥桓伟让他做内应。桓伟惊慌失措，不知该怎么办，后来自己拿着桓玄的密信给殷仲堪看。殷仲堪扣押桓伟作为人质，让他给桓玄写信，文辞非常凄苦恳切。桓玄说：“殷仲堪为人没有决断，常常抱着成败两可的想法，替儿子考虑，我哥哥一定没有危险。”
殷仲堪派殷遹率领水军七千到达西江口，桓玄派郭铨、苻宏攻击他，殷遹等败逃。桓玄驻军巴陵，吃那里的存粮；殷仲堪派遣杨广和侄儿殷道护等人率军抵抗，都被桓玄击败。江陵震惊恐慌。城中缺乏粮食，只好把胡麻发给士兵当粮饷。桓玄乘胜进军到零口，距离江陵只有二十里，殷仲堪急忙召杨佺期来救援自己。杨佺期说：“江陵没有粮食，用什么来对付敌人！你可以到我这里来，我们一起守卫襄阳。”殷仲堪的意图是保全军队守住辖境，不想放弃州城逃跑，就骗他说：“最近征集调拨，已经有粮食储备了。”杨佺期相信了他，率领步、骑兵八千人，装备精良，铠甲在阳光下闪亮，到达江陵，殷仲堪却只能用饭来犒劳他的军队。杨佺期大怒说：“这次要失败了！”连殷仲堪也不去见，就和他的哥哥杨广一起进攻桓玄。桓玄畏惧他的锐气，退军到马头。第二天，杨佺期率军急速攻击郭铨，几乎抓住了他。正好桓玄的军队赶到，杨佺期大败，单人匹马逃回襄阳。殷仲堪出城逃往酂城。桓玄派将军冯该追击杨佺期和杨广，把他们全都抓住并杀了，将首级传送到建康。杨佺期的弟弟杨思平、堂弟杨尚保、杨孜敬逃到蛮族地区。殷仲堪听说杨佺期已死，带着几百人打算逃往长安，走到冠军城，冯该追上并抓住了他，回到柞溪，逼迫他自杀，并且杀了殷道护。殷仲堪信奉天师道，向鬼神祈祷，从不吝惜财物，但对周济急需的人却很吝啬。喜欢用小的恩惠来取悦别人，有人生病他亲自为病人诊脉分药，施用计谋时依赖预兆且烦琐细密，却缺乏远见卓识，所以导致失败。
殷仲堪逃走的时候，文武官员没有送行的，只有罗企生跟着他。路过罗企生家门口时，他的弟弟罗遵生说：“在这样生离死别的时候，怎么能不握手告别呢！”罗企生调转马头伸手，罗遵生有力气，顺势把他拉下马来，说：“家里有年老的母亲，你要到哪里去？”罗企生流着泪说：“今天这事，我一定是要去死了，你们奉养母亲，不失为儿子的孝道。一家人中，既有尽忠的，