关羽多次派使者与吕蒙联系，吕蒙每次都厚待使者，让他在江陵城中自由走动，到各家致意问候，有的家属还亲笔写信让使者带回去表示情况属实。关羽的使者回去后，将士们私下互相探询，都知道家中平安无事，受到的待遇甚至超过了平时，因此关羽的将士们无心再战。
正值孙权到达江陵，荆州的文武官员全都归附了；只有治中从事、武陵人潘濬称病不见。孙权派人用床把他抬到官府，潘濬脸朝下伏在床席上不起来，涕泪交流，哀伤哽咽不能自持。孙权称呼他的表字与他说话，恳切地安慰劝导，让亲近的人用手巾为他擦脸。潘濬这才起身，下地拜谢。孙权当即任命他为治中，荆州的军事政务全都向他咨询。武陵部从事樊伷引诱少数部族，企图使武陵郡依附汉中王刘备。有人报告请求派一万人去讨伐樊伷，孙权不同意；特别召见潘濬询问，潘濬回答：“派五千兵去，就足以擒获樊伷。”孙权说：“你为什么这样轻视他？”潘濬说：“樊伷是南阳的世家大族，只会摇唇鼓舌，实际上没有真才实略。我之所以了解他，是因为樊伷从前曾为州里的人设宴，直到中午还没吃上饭，他十几次站起来张罗，这正是侏儒看戏——看一节就可知全貌（比喻了解一点就可知全貌）。”孙权大笑，立即派潘濬率领五千人前去，果然斩杀了樊伷，平定了叛乱。孙权任命吕蒙为南郡太守，封孱陵侯，赏赐钱一亿，黄金五百斤；任命陆逊兼任宜都太守。
十一月，汉中王刘备所任命的宜都太守樊友弃郡逃跑，各城的长官以及少数部族的首领都投降了陆逊。陆逊请求发给金、银、铜印，以便授予那些刚刚归附的官员，并进攻蜀将詹晏等人和秭归一带拥兵自守的大族，都击败降服了他们，前后斩获、招降的总共数万人。孙权任命陆逊为右护军、镇西将军，进封娄侯，率军驻扎在夷陵，守卫峡口。关羽自知势孤力穷，便向西退守麦城。孙权派人诱降，关羽假装投降，在城上树立旗帜和假人，借机逃走，士兵们都溃散了，只剩下十几个骑兵。孙权事先已派朱然、潘璋切断了关羽的去路。十二月，潘璋的司马马忠在章乡擒获了关羽和他的儿子关平，将他们斩首，于是孙权平定了荆州。
当初，偏将军、吴郡人全琮，曾上书陈述可以攻取关羽的计策，孙权担心事情泄露，搁置起来没有答复；等到擒获关羽后，孙权在公安设宴，回头对全琮说：“你先前陈述这个计策，我虽然没有答复你，但今天的胜利，也有你的功劳啊。”于是封全琮为阳华亭侯。孙权又任命刘璋为益州牧，驻在秭归，不久，刘璋去世。
吕蒙还没来得及接受封赏就旧病复发，孙权把他接到自己住处的旁边，千方百计为他治疗护理。有时需要用针灸治疗，孙权为他感到悲伤难过。孙权想经常看看吕蒙的脸色，又怕劳动他，就常在墙壁上凿个洞来观察他，见吕蒙稍微能吃下一点食物就高兴，回头对左右的人有说有笑，否则就唉声叹气，夜里睡不着觉。吕蒙病稍有好转，孙权就为他下赦令，群臣都来庆贺，不久吕蒙竟然去世，年仅四十二岁。孙权极度悲痛，为他设置三百户人家守墓。孙权后来与陆逊评论周瑜、鲁肃和吕蒙时说：“周公瑾（周瑜）雄烈刚毅，胆略过人，因而能打败曹操，开拓荆州，他的功业声威很少有人能比得上。子敬（鲁肃）通过周公瑾推荐给我，我与他闲谈，便谈及建立帝王大业的远大谋略，这是第一件痛快事。后来曹操借吞并刘琮的威势，扬言要率领数十万水陆大军同时南下，我遍请众将领，询问对策，没有一个人先回答；直到张子布（张昭）、秦文表（秦松）都说应该派遣使者奉表迎接曹操，子敬当即反驳说不行，劝我火速召回周公瑾，将大军交付给他，迎头痛击曹操，这是第二件痛快事。后来他虽然劝我把土地借给刘备（指借荆州），这是他的一个短处，但不足以损害他的两个长处。周公不要求人十全十美，所以我忘记他的短处而珍视他的长处，常常把他比作东汉的开国元勋邓禹。子明（吕蒙）年轻时，我认为他只是不辞艰难，果敢有胆量罢了；等到他长大以后，学问增进，谋略奇妙，可以说仅次于周公瑾，只是言谈议论的英姿勃发不如他罢了。他谋取关羽，胜过子敬。子敬在给我的回信中说：‘帝王事业的兴起，都要有驱除祸患的对象（指关羽），关羽不足以顾忌。’这是子敬内心明白自己无力对付关羽，对外却讲大话罢了，我也宽恕了他，不随意责备。然而他治理军队，安营布寨，能做到令行禁止，辖区内没有废职负罪的人，路不拾遗，他的治理方法也是很好的。”孙权与于禁骑马并行，虞翻呵斥于禁说：“你这个投降的俘虏，怎么敢和我家君主并马而行！