当时周瑜出使番阳，鲁肃劝孙权把他召回来。周瑜一到，就对孙权说：“曹操名义上是汉朝丞相，其实就是国贼！将军您英明神武，继承父兄的基业，割据江东，地盘广阔，兵强马壮，英雄豪杰都愿意为您效力，就该横扫天下，为汉朝铲除奸贼！现在曹操自己送上门，怎么能投降？我给您分析：北方还没完全平定，马超、韩遂在关西虎视眈眈；曹操舍弃擅长的陆战，非要和我们打水战；现在天寒地冻，战马没有草料；他还逼着北方士兵远涉江湖，水土不服，肯定会生病。这些都是用兵大忌，曹操却偏偏要做！将军打败曹操，就在今天！我只要几万精兵，进驻夏口，保证为您击败他！”
孙权激动地说：“曹操这个老贼早就想篡汉自立，只是忌惮袁绍、袁术、吕布、刘表和我罢了！现在其他人都被消灭，只剩我还在。我和他势不两立！你说要打，正合我意，这是老天把你派来帮我！”说完，他拔出刀砍向面前的奏案，喊道：“谁要是再敢说投降曹操，就和这奏案一样！”随后宣布散会。
当天夜里，周瑜再次求见孙权，说道：“大家只看到曹操信里说有水陆大军八十万，就吓得慌了神，也不仔细琢磨这数字是真是假，就嚷嚷着要投降，这实在太糊涂！依我看，曹操从北方带来的中原士兵不过十五六万，而且早就疲惫不堪；收编刘表的降军最多七八万，这些人心里还七上八下，不知道该听谁的。用疲惫生病的士兵，指挥心怀二意的降卒，人数再多又有什么可怕？只要给我五万精兵，我就能把他收拾得服服帖帖，将军您就放心吧！”
孙权听了，拍着周瑜的后背感慨道：“公瑾，你这番话，说到我心坎里了！张昭（字子布）、秦松（字元表）他们，只顾着自己的老婆孩子，净打小算盘，太让我失望了！只有你和子敬跟我想法一致，这是老天爷派你们来帮我啊！五万兵力一时半会儿凑不齐，我先选了三万人，战船、粮草、武器都准备好了。你和子敬、程普先出发，我随后再增派援军，多运粮草给你们当后盾。要是能打赢，那自然最好；万一战事不顺，你就回来找我，我亲自和曹操拼个高低！”于是，孙权任命周瑜、程普为左右都督，率军和刘备联手抵抗曹操；又让鲁肃担任赞军校尉，协助制定作战计划。
刘备驻扎在樊口，每天都派人在江边张望孙权的军队。有一天，士兵远远望见周瑜的船队，赶紧跑去报告。刘备派人前去慰问，周瑜却说：“我身负军事重任，不能随意离开军营。要是刘豫州愿意屈尊来见，那再好不过。”刘备只好坐着一条小船去见周瑜，见面就问：“如今对抗曹操，确实是明智之举。可咱们有多少兵力？”周瑜答：“三万。”刘备皱着眉头说：“可惜少了些。”周瑜自信地笑道：“这些兵力足够了，您就等着看我打败曹操吧！”刘备还想叫鲁肃等人一起商量事情，周瑜却说：“我奉命行事，不能随意安排。您要是想见子敬，可以另外去拜访他。”刘备听了，既觉得不好意思，又暗暗佩服周瑜的果断。
孙刘联军继续前进，在赤壁与曹操大军相遇。当时曹军很多士兵已经染上瘟疫，双方刚一交战，曹军就吃了败仗，只好退到长江北岸，周瑜等人则驻扎在南岸。周瑜的部将黄盖提议：“敌众我寡，这样耗下去不是办法。现在曹军把战船用铁链首尾相连，咱们可以用火攻，把他们烧得落荒而逃！”
于是，黄盖准备了十艘蒙冲斗舰，装满干燥的芦苇、枯柴，浇上油脂，外面用布幔遮盖，插上旌旗，又在大船后面系上轻便的小船，作为撤退之用。他先派人给曹操送信，假装要投降。当天东南风刮得正猛，黄盖带着十艘战船冲在最前面，到江心时升起船帆，后面的船只依次跟进。曹军将士都走出营寨，站在岸边指指点点，以为黄盖真的来投降。等船队离曹军还有二里多远时，黄盖下令同时点火。火借风势，风助火威，战船像离弦的箭一样冲向曹军，瞬间烧光了曹军的战船，火势还蔓延到岸上的营寨。一时间，浓烟蔽日，曹军被烧死、淹死的不计其数。
周瑜率领轻装精锐部队紧跟在后，擂鼓呐喊，乘胜追击，曹军全线崩溃。曹操无奈，只能带着残兵败将从华容道步行逃跑。偏偏又遇上道路泥泞，大风狂作，他只好让瘦弱的士兵背着草填路，骑兵才勉强通过。那些填路的士兵被人马践踏，陷在泥里，死伤惨重。刘备和周瑜水陆并进，一直把曹操追到南郡。这场仗下来，再加上饥饿和瘟疫，曹军死伤超过半数。曹操只好留下曹仁、徐晃守江陵，乐进守襄阳，自己则率军退回北方。
周瑜、程普率领几万大军，和曹仁隔着长江对峙。甘宁请求先去攻打夷陵，一鼓作气拿下城池后，便留下来驻守。益州将领袭肃率部投降，周瑜上表请求把袭肃的士兵拨给吕蒙。吕蒙却极力反对：“袭肃有勇有谋，千里迢迢来投奔，