夏天五月甲戌日，中山国境内的山体崩塌。六月辛丑日，司徒祝恬去世。秋天七月，朝廷让司空盛允担任司徒，太常虞放担任司空。
此时，长沙的蛮人起兵造反，驻扎在益阳；零陵的蛮人也攻打长沙。九真的残余叛军占据日南，势力越来越大。皇帝只好再次任命桂阳太守夏方为交趾刺史。夏方平时在当地威望很高，注重用仁德治理百姓。这年冬天十一月，日南的两万多叛军竟然主动向他投降。
勒姐、零吾等部落的羌人包围了允街，被段颎击败。泰山的盗贼叔孙无忌攻打郡县，杀了都尉侯章，朝廷派中郎将宗资前去讨伐，平定了叛乱。随后，皇帝征召皇甫规，任命他为泰山太守。皇甫规一到任，用了不少巧妙的计策，很快就把泰山的盗贼全部平定。
延熹四年（公元161年），灾难一个接着一个。正月辛酉日，南宫嘉德殿失火；戊子日，丙署也燃起大火。接着，一场大瘟疫席卷全国。二月壬辰日，朝廷的武库发生火灾。司徒盛允因失职被免职，大司农种暠接任司徒。三月，太尉黄琼也被免职，夏天四月，沛国人刘矩被任命为太尉。刘矩以前担任雍丘县令时，用礼义教化百姓。遇到有人来打官司，他就把双方叫到跟前，耐心劝导：“一时的怒气忍一忍就过去了，但进了官府，麻烦可就大了，回去再好好想想吧。”打官司的人被他感动，往往各自回家，不再争执。
甲寅日，河间孝王的儿子参户亭侯刘博被封为任城王，负责祭祀河间孝王。五月辛酉日，一颗彗星划过心宿，古人认为这是不祥之兆。丁卯日，光武帝刘秀的原陵长寿门失火。己卯日，京城下起了冰雹。六月，京兆、扶风以及凉州发生地震。庚子日，泰山和博县的尤来山出现山体崩塌、裂缝。己酉日，皇帝大赦天下。司空虞放被免职，朝廷再次启用黄琼担任司空。
犍为属国的夷人抢劫百姓，被益州刺史山昱击败。零吾羌联合先零等部落造反，侵犯三辅地区（长安周边，是汉朝的核心区域）。秋天七月，京城大旱，朝廷举行求雨仪式。为了弥补财政亏空，朝廷削减了公卿以下官员的俸禄，向王侯们借一半的田租，还公开出售关内侯、虎贲、羽林缇骑等官职，根据官职大小定价不同。
九月，黄琼再次被免职，东莱人刘宠担任司空。刘宠以前做会稽太守时，废除了繁琐苛刻的政令，严厉打击违法乱纪行为，把会稽治理得井井有条。后来他被调去担任将作大匠。临行前，山阴县有五六个老头，从若邪山谷里赶来，每人拿出一百钱送给他，说：“我们都是山里的乡下人，从没见过郡里的大官。以前别的太守在位时，官吏天天到村里搜刮，半夜都不停，狗叫一整晚，百姓根本睡不了觉。自从您来了，夜里听不到狗叫，也见不到官吏来扰民。我们老了还能遇到您这样的好官，现在听说您要走了，一定要来送送您。”刘宠感动地说：“我的政绩哪有你们说的那么好！辛苦各位老人家了！”最后只从每人手里选了一枚大钱收下。
冬天，先零、沈氐等部落的羌人联合起来，侵犯并州和凉州。校尉段颎率领湟中的志愿兵前去讨伐。凉州刺史郭闳却想抢功劳，故意拖延段颎的军队，不让他们前进。志愿兵们长期在外作战，思念家乡，最后全都叛变逃走。郭闳把责任全推给段颎，段颎被关进监狱，罚去做苦役，济南相胡闳接替他担任校尉。胡闳既没威望也没谋略，羌人更加猖獗，攻陷了不少军营和堡垒，还互相串联，攻打各个郡县，边疆的局势越来越危急。
泰山太守皇甫规上书说：“泰山的盗贼刚被平定，没想到羌人又造反了。我在邠岐长大，今年五十九岁，以前做郡吏时，两次经历羌人叛乱，对平叛有些经验。我身上有老毛病，但只怕等不到为国家效力就死了。希望陛下给我一个闲职，让我能以使者的身份去三辅地区，宣扬国家的威严和恩泽，凭借我对当地地形和军事的了解，协助军队平叛。我在地方上观察这些官员几十年了，从西边的鸟鼠山到东边的泰山，这些官员的毛病都一样——只想着找勇猛的将领打仗，却不懂得让百姓安居乐业；只知道研究孙子、吴起的兵法，却不遵守法度。之前的叛乱还没过去多久，我实在担心，所以才越职进言。”
皇帝被他的诚意打动，任命皇甫规为中郎将，让他持节监督关西的军队，讨伐零吾等部落的羌人。十一月，皇甫规出击，斩杀八百多敌人。先零等部落的羌人早就听说过皇甫规的威名，有十多万人陆续前来投降。
延熹五年（公元162年）春天正月壬午日，南宫的丙署又失火了。三月，沈氐羌攻打张掖、酒泉。皇甫规征调先零等部落的羌人，一起去讨伐陇右的叛军。但道路被阻断，军中又爆发瘟疫，士兵死了十分之三四。皇甫规不顾被传染的风险，亲自走进营帐，慰问伤病员。将士们深受感动，士气大振。东边的羌人见状，派使者前来请求投降，中断的凉州通道也重新打通。
此前，安定太守孙俊贪污腐败；属国都尉李翕、督军御史张禀滥杀投降的羌人；凉州刺史郭闳、汉阳太守赵熹年老昏庸，根本不