延熹五年（公元162年）
四月 ，长沙的起义军四处出击，攻打桂阳、苍梧。紧接着，皇室陵寝和皇宫接连失火：乙丑日，汉安帝的恭陵东阙着火；戊辰日，皇宫虎贲掖门烧了起来。
五月 ，汉殇帝的康陵园寝也遭了火灾。
长沙、零陵的起义军一路打到桂阳、苍梧、南海，交趾刺史和苍梧太守吓得屁滚尿流，撒腿就跑。朝廷派御史中丞盛修督率州郡招募士兵平叛，结果根本打不过。 乙亥日 ，京城发生地震； 甲申日 ，宫中藏府丞禄署起火。 七月己未日 ，南宫承善闼又燃起大火。
鸟吾羌侵犯汉阳，好在陇西、金城各郡的军队联手将其击退。艾县的起义军攻打长沙的郡县，杀了益阳令，队伍发展到一万多人。谒者马睦带着荆州刺史刘度前去镇压，结果吃了败仗，两人狼狈逃窜。零陵的蛮人也跟着造反。 十月 ，武陵蛮造反，攻打江陵，南郡太守李肃吓得想逃跑。主簿胡爽拉住马缰绳劝他：“蛮夷就是看咱们没防备才敢进犯。您身为朝廷大臣，掌管着大片疆土，只要举旗击鼓，就能召集十万大军，怎么能抛下职责当逃兵呢？”李肃却拔出刀吼道：“别挡道！我现在逃命要紧！”胡爽死死抱住马不放，李肃竟然把他杀了后逃走。汉桓帝得知此事，将李肃当众处死；马睦、刘度被判减死一等；朝廷为胡爽家恢复名誉，还让他家一人做了郎官。
尚书朱穆推荐右校令、山阳人度尚担任荆州刺史。 辛丑日 ，朝廷任命太常冯绲为车骑将军，率领十多万大军征讨武陵蛮。以前，朝廷派去平叛的将领，常被宦官诬陷“浪费军资”，很多人因此获罪。冯绲学乖了，请求派一名中常侍监督军费开支。尚书朱穆却上奏说冯绲“用钱财避嫌，有失大臣气节”，不过桓帝没追究。冯绲邀请前武陵太守应奉一同出征，任命他为从事中郎。 十一月 ，冯绲大军抵达长沙，起义军听说后，纷纷到军营投降。冯绲乘胜攻打武陵蛮，斩首四千多级，招降十多万人，平定了荆州。皇帝要赏赐他一亿钱，冯绲坚决推辞，班师回朝时，还把功劳推给应奉，推荐他做司隶校尉，自己则上书请求退休，朝廷没答应。
同一时间，滇那羌侵犯武威、张掖、酒泉。太尉刘矩被免职，太常杨秉接任太尉。
皇甫规身为中郎将，回到家乡督战，既没搞特殊照顾亲友，还频繁上奏弹劾不法官员，又坚决不与宦官来往。这一下可得罪了不少人，朝廷内外的奸臣联合起来，诬陷他“用钱财收买羌人，让他们假意投降”。桓帝接连下诏书斥责他。
皇甫规上书为自己辩解：“延熹四年秋天，羌人叛乱，旧都长安人心惶惶。我出兵后，羌人纷纷投降，为国家节省了一亿多军费。我觉得忠臣不该炫耀功劳，所以从没提过这些。我一到州界，就弹劾了孙俊、李翕、张禀；南征回来，又揭发郭闳、赵熹的恶行，这些人党羽遍布半个天下，被牵连的小官吏还有上百人。他们的手下想报‘被弹劾之仇’，就四处造谣，说我用钱收买羌人。要是用我自己的钱，我家穷得连一石粮食都没有；要是用公款，账本一查便知！以前朝廷还送宫女给匈奴、嫁公主给乌孙来安抚他们，我如今花点钱收服叛羌，怎么就成罪过了？自永初年间以来，朝廷派了那么多将领，打了不少败仗，耗费巨资，有人却把军资原封不动送给权贵，反而加官进爵。我在家乡督战，检举官员，得罪了不少人，被诽谤诬陷，也在意料之中！”
桓帝把皇甫规召回京城，任命为议郎，按功劳本应封爵。中常侍徐璜、左悺想找他索贿，多次派门客打探情况，皇甫规理都不理。两人恼羞成怒，翻出旧账陷害他，把他交给官吏审问。下属想凑钱行贿求情，皇甫规宁死不从。最后，他被以“贼寇未彻底剿灭”的罪名，关进廷尉府，罚去做苦役。许多大臣和三百多名太学生联名上书为他鸣冤，正好赶上大赦，他才得以回家。
延熹六年（公元163年）
二月戊午日 ，司徒种暠去世。 三月戊戌日 ，桓帝大赦天下，任命卫尉、颍川人许栩为司徒。 四月辛亥日 ，康陵东署再次失火； 五月 ，鲜卑侵犯辽东属国； 七月甲申日 ，汉昭帝的平陵园寝也着火了。
桂阳的李研等起义军攻打郡县，武陵蛮又一次造反，好在太守陈奉将其平定。因为宦官早就看冯绲不顺眼， 八月 ，冯绲被以“大军撤回后盗贼又起”为由，免去官职。
十月丙辰日 ，桓帝要去广成苑打猎，还要巡游函谷关、上林苑。光禄勋陈蕃上书劝阻：“太平日子里，打猎都该有节制，何况现在国家面临‘三空’危机——田野荒芜、朝廷腐败、仓库空虚。加上战乱不止，百姓流离失所，正是陛下该忧心国事、彻夜操劳的时候，哪能还大张旗鼓外出游玩呢？而且去年秋天多雨，百姓刚种上麦子，现在又要他们停下农活，去给您打猎清道，这可不是明君体