这一年，匈奴侵犯上党、天水，一直打到扶风。
刘秀患了严重的风眩病，病情危急时，让阴兴兼任侍中，在云台广室接受临终嘱托。后来刘秀病好了，召见阴兴，想让他接替吴汉担任大司马。阴兴哭着磕头坚决推辞：“我不是爱惜自己的性命，实在是怕胜任不了，损害了陛下的圣德，这种事可不能随便冒进！”他的一片赤诚之心，感动了在场所有人，刘秀只好作罢。
太子太傅张湛，自从郭皇后被废后，就称病不上朝。刘秀强行让他出来做官，想任命他为司徒，张湛以病重为由坚决推辞，说自己实在无法再承担朝廷事务，刘秀只好免去他的官职。 六月庚寅日，刘秀任命广汉太守、河内人蔡茂为大司徒，太仆朱浮为大司空。
六月壬辰日，刘秀任命左中郎将刘隆为骠骑将军，代理大司马事务。
六月乙未日，刘秀将中山王刘辅改封为沛王，任命郭况为大鸿胪。刘秀多次到郭况家中，赏赐了大量的金银布帛，郭家的财富之多无人能比，京城的人都称郭况家为“金穴”。
秋季，九月，马援从交趾班师回朝，平陵人孟冀前来迎接慰劳。马援说：“如今匈奴、乌桓还在侵扰北方边境，我打算请求出征，男儿就应该战死在边疆，用马皮裹着尸体回来埋葬，怎么能躺在床上，死在儿女手中呢！”孟冀说：“没错！真正的勇士就该这样！”
冬季，十月甲午日，刘秀前往鲁地、东海、楚国、沛国巡视。
十二月，匈奴再次侵犯天水、扶风、上党。
十二月壬寅日，刘秀返回京城。
马援主动请求出击匈奴，刘秀同意了，让他出兵屯驻襄国，并诏令百官为他饯行。马援对黄门郎梁松、窦固说：“人一旦富贵，就应该做好可能再次贫贱的准备；像你们这样，想要一直富贵下去，就要在高位上坚守原则，小心谨慎。好好想想我这番话！”梁松是梁统的儿子，窦固是窦友的儿子。
刘尚率领军队与栋蚕叛军连续交战，每次都取得胜利。
建武二十一年（公元45年）
建武二十一年（公元45年）
春季，正月，刘尚率领军队一路追击叛军，追到不韦县时，终于斩杀了栋蚕等叛军首领，至此，西南地区的各少数民族叛乱全部被平定。
乌桓联合匈奴、鲜卑一起侵犯边境，代郡以东地区深受乌桓侵扰之苦。乌桓人居住的地方靠近边塞，他们早上从帐篷出发，傍晚就能抵达城池。代郡、雁门、上谷、渔阳、右北平这五郡的百姓，家家户户都深受其害。很多郡县遭到破坏，百姓为躲避战乱四处流亡，边境地区变得冷冷清清，看不到一点人烟。 秋季，八月，刘秀派马援和谒者分别负责修筑防御工事，逐步恢复郡县设置，有些地方先空着太守、县令、县长的职位，然后想办法招回流亡的百姓。在上谷塞外白山居住的乌桓部落最为强大富裕，马援率领三千骑兵前去攻打，结果无功而返。鲜卑一万多骑兵侵犯辽东，辽东太守祭肜率领几千人迎战。祭肜亲自披挂上阵，冲入敌阵。鲜卑军队大败而逃，很多人跳入水中，死了大半。祭肜乘胜追击，一直追出边塞。鲜卑士兵走投无路，纷纷扔掉兵器，光着身子四处逃散。从这以后，鲜卑人对祭肜又震惊又害怕，再也不敢靠近边塞。
冬季，匈奴又来侵犯上谷和中山。
莎车王贤越来越骄横，一心想要吞并西域各国，多次攻打周边国家，还征收沉重的赋税，各国又发愁又害怕。车师前王、鄯善、焉耆等十八个国家一起派王子到汉朝做人质，还献上珍宝。这些王子见到汉朝官员后，都流着眼泪磕头，请求汉朝派都护来西域。刘秀考虑到国内刚刚安定，北方边境还没完全平定，就把各国的侍子都送了回去，还赏赐了丰厚的礼物。西域各国听说汉朝不派都护，而且侍子也都被送回来了，非常担忧恐惧，就给敦煌太守发公文说：“希望能把侍子留在敦煌，让莎车王以为侍子被扣留，这样就能让他觉得都护很快就会来，也许他就会停止用兵。”敦煌太守裴遵把这事报告给刘秀，刘秀同意了这个办法。
建武二十二年（公元46年）
春季，闰正月丙戌日，刘秀前往长安； 二月己巳日，回到洛阳。
夏季，五月乙未日（月末），发生了日食。
秋季，九月戊辰日，发生了地震。
冬季，十月壬子日，大司空朱浮被免职。
十月癸丑日，刘秀任命光禄勋杜林为大司空。
当初，陈留的刘昆担任江陵县令时，县里