欧阳歙任大司徒；匈奴侵扰加剧，吴汉率马成、马武等北击匈奴，还迁移三郡百姓避祸，匈奴左部趁机内迁，朝廷增兵防备；刘秀分封皇子，追谥兄长，还命各州郡核查垦田与户口，不料官员弄虚作假，偏袒豪强，刘阳聪慧识破隐情，获刘秀喜爱；欧阳歙因度田不实入狱，千余学生求情无果，最终死在狱中；戴涉任大司徒，卢芳返回高柳，杜茂被免职，马成、张堪负责北方防务，张堪任渔阳太守后，匈奴不敢来犯，百姓富足。
交趾的征侧因太守苏定依法处置她而心怀怨恨，暗中积蓄力量准备反抗。
建武十六年（公元40年）
征侧和妹妹征贰造反，多地少数民族响应，攻占六十五城，自立为王，交趾官员只能固守；河南尹张汲等十多位太守因度田不实被处死；各地盗贼四起，朝廷调整政策，鼓励盗贼互相检举，赦免相关官吏过往罪责，以抓捕成果论政绩，将盗贼首领迁到别处安置，社会秩序逐渐恢复。
卢芳假意投降后又反叛，匈奴介入；马援建议恢复铸造五铢钱获采纳，利于经济发展；卢芳前往京城途中被刘秀召回。
建武十七年（公元41年）
妖贼李广攻占皖城，马援、段志平叛；郭皇后失宠抱怨，被刘秀废除，阴氏立为皇后，刘秀封郭皇后之子刘辅为中山王，其余儿子也由公爵进封为王；刘秀回章陵祭祖、探亲，席间宗室长辈感慨他的变化，刘秀表示要用“柔道”治理天下；莎车王贤请求设置都护，刘秀先赐都护印绶又收回，改赐大将军印绶，引发莎车王不满；匈奴等联合犯边，祭肜任辽东太守，多次击退敌人；马援奉命南征交趾。
蜀郡守将史歆造反，吴汉率军讨伐，历经数月，攻克成都，平定叛乱，将相关人员迁徙后返回。
建武十八年（公元42年）
马援沿海进军，开辟道路千里，在浪泊大破征侧，继续追击；卢芳再次反叛，逃往匈奴，最终死在匈奴；吴汉平定蜀地叛乱；刘秀多次出巡；这一年，朝廷废除州牧，设置刺史；大臣们就宗庙祭祀制度提出建议，刘秀根据昭穆次序，决定以自己为元帝后代。
建武十九年（公元43年）
刘秀追尊宣帝为中宗，确定不同先帝的祭祀地点；马援斩杀征侧、征贰，又平定其余党，在当地申明旧制，稳定局势；原武城被妖贼单臣、傅镇占据，臧宫久攻不下，东海王刘阳建议围而缓攻，刘秀采纳后成功破城；郭皇后被废后，太子刘强自觉不安，在郅恽劝说下主动请辞，刘秀改立刘阳（后改名刘庄）为太子；刘秀重用太子舅氏阴识、阴兴辅导太子，二人品德出众，深受赞誉；桓荣任议郎教授太子经书，在太学辩论中表现出色，获刘秀赏赐；钟兴传授《春秋》，推辞封爵，刘秀转而封赏其师丁恭。
陈留的董宣任洛阳令，湖阳公主的奴仆白日杀人后躲在公主府，董宣趁公主出行时截停马车，当众数落公主过错，斩杀奴仆。公主向刘秀告状，刘秀欲惩罚董宣，董宣以理相争，宁死不屈。刘秀最终赦免他，还赐钱三十万，董宣将钱分给下属。此后，董宣严厉打击豪强，令京城震动。
建武十九年九月壬申日，刘秀前往南阳巡视，接着来到汝南郡的南顿县。他在县府里摆下酒席，宴请当地官吏和百姓，还下令免除南顿县一年的田租。当地父老乡亲磕头请求说：“陛下的父亲在这里生活了很久，陛下对这里的房屋也很熟悉，每次来都格外施恩，希望能再多免十年田租！”刘秀说：“治理天下责任重大，我每天都担心自己做不好，只能一天天地谨慎处理，哪敢一下子承诺免租十年呢！”大家又说：“陛下其实是舍不得，何必这么谦虚！”刘秀听后大笑，又多免了一年田租。随后，他又去了淮阳、梁国、沛国等地。
此时，西南地区的少数民族栋蚕发动叛乱，杀死了当地官员。刘秀下诏，派武威将军刘尚前去平叛。大军路过越巂时，邛谷王任贵担心刘尚平定南方后，会严格执行法令，自己不能再肆意妄为，便集结兵力、建造营寨，还酿造了许多毒酒，打算先犒劳军队，趁机发动袭击。刘尚识破了他的阴谋，立刻分兵抢占邛都，然后突袭任贵，将其诛杀。
建武二十年（公元44年）
春季，二月戊子日，刘秀巡视结束，回到京城。
夏季，四月庚辰日，大司徒戴涉因受原太仓令奚涉的案件牵连，被关进监狱处死。刘秀认为三公职责相连，便下策书罢免了大司空窦融的官职。
广平忠侯吴汉病重，刘秀亲自前去探望，问他还有什么话要说。吴汉回答：“我见识浅薄，没什么别的想法，只希望陛下以后谨慎用赦，不要轻易赦免罪犯。” 五月辛亥日，吴汉去世，刘秀下诏，按照当年大将军霍光的丧葬规格为他举行葬礼。吴汉性格坚毅，每次跟随刘秀出征，只要刘秀还没休息，他就恭敬地在一旁站立。其他将领看到战场形势不利，往往惊慌失措，但吴汉却镇定自若，还会整理