公元前210年（秦始皇三十七年），冬天十月癸丑日，秦始皇外出巡游，左丞相李斯随行，右丞相冯去疾留守京城。秦始皇有二十多个儿子，小儿子胡亥最受宠爱，他请求随行，秦始皇答应了。
十一月，秦始皇一行到云梦，遥祭九疑山的虞舜。然后乘船顺长江而下，观览藉柯，渡过海渚，经过丹阳，抵达钱塘，来到浙江边。因为江面波涛汹涌，于是向西走了一百二十里，从狭窄处渡江。登上会稽山，祭祀大禹，遥望南海，还立石碑歌颂自己的功德。回程经过吴地，从江乘渡江。沿海岸北上，到了琅邪、罘山。途中看见一条大鱼，秦始皇下令将其射杀。然后继续向西，走到平原津时，秦始皇生病了。
秦始皇忌讳说死，群臣谁也不敢提死亡的事。病情越来越重，他才让兼管符玺事务的中车府令赵高写诏书给扶苏：“把军队交给蒙恬，你立刻回咸阳参加丧礼，然后安葬我。”诏书封好后，放在赵高那里，还没交给使者。这年秋天七月丙寅日，秦始皇在沙丘平台去世。丞相李斯认为皇帝死在外面，担心各位皇子和天下发生变故，就秘不发丧，把秦始皇的棺材装在可调节温度的辒凉车里，让过去受宠幸的宦官陪乘。每到一处，上供的食物、百官的奏事都和往常一样，宦官就在车里批复百官奏事。只有胡亥、赵高和五六个受宠幸的宦官知道秦始皇已死的真相。
当初，秦始皇非常宠信蒙氏兄弟，对他们十分信任。蒙恬在外担任将领，蒙毅常在朝中参与谋划，他们以忠诚守信着称，所以即使是各位将相也不敢和他们争宠。赵高是个宦官，秦始皇听说他办事能力强，又精通刑狱法令，就提拔他为中车府令，让他教胡亥断案，胡亥很喜欢他。赵高曾经犯了罪，秦始皇让蒙毅审理，蒙毅依法判处赵高死刑。但秦始皇因为赵高办事机敏，就赦免了他，还恢复了他的官职。赵高既然深受胡亥宠幸，又怨恨蒙氏兄弟，就劝说胡亥，让他假传秦始皇的命令杀掉扶苏，立自己为太子。胡亥觉得这个主意不错。赵高又说：“不和丞相商量，恐怕事情办不成。”于是去见丞相李斯，说：“皇上赐给扶苏的诏书和符玺都在胡亥手里。立谁为太子，就在于您和我的一句话了。您打算怎么办？”李斯说：“你怎么能说这种亡国的话！这不是做臣子该议论的事！”赵高说：“您在才能、谋略、功劳、人缘以及扶苏的信任这五个方面，和蒙恬相比，谁强？”李斯说：“我不如蒙恬。”赵高说：“那么扶苏即位后，必定任用蒙恬为丞相，您最终不可能怀揣通侯的印玺告老还乡，这是很明显的！胡亥仁慈厚道，可以立为继承人。希望您仔细考虑后做决定！”李斯觉得有道理，就和赵高一起谋划，伪造秦始皇的诏书，立胡亥为太子。又另外伪造诏书给扶苏，列举他的罪状，说他不能开疆拓土、立功，却让士兵大量伤亡，还多次上书直言诽谤朝政，日夜抱怨不能回京做太子；蒙恬身为将军，不加以纠正，还参与他的谋划，命令他们自杀，把军队交给副将王离。
扶苏接到诏书后，哭着走进内室，想要自杀。蒙恬说：“陛下在外，还没立太子；派我率领三十万大军守边，让公子您做监军，这是天下的重任。现在一个使者来了，您就自杀，怎么知道这不是骗局呢！再请示一下，然后死也不迟。”使者再三催促。扶苏对蒙恬说：“父亲让儿子死，还有什么可请示的！”随即自杀。蒙恬不肯自杀，使者就把他交给官吏，囚禁在阳周。又任命李斯的舍人担任护军，回去报告。胡亥听说扶苏已死，就想释放蒙恬。正好蒙毅为秦始皇外出祭祀山川回来。赵高对胡亥说：“先帝早就想选贤能立您为太子，蒙毅却进谏说不行，不如杀了他！”于是把蒙毅囚禁在代地。然后他们从井陉抵达九原。当时正值暑天，辒凉车里的尸体发臭，赵高就下令随从官员在车上装一石鲍鱼，用鱼腥味掩盖尸体的臭味。车队从直道回到咸阳，才宣布秦始皇的死讯。太子胡亥继承皇位 。
公元前209年九月，秦始皇被安葬在骊山陵墓。陵墓深挖到泉水之下，用金属溶液灌注加固，里面藏满了各种奇珍异宝。秦始皇还命工匠制作机关弩箭，一旦有人靠近，就会触发机关射箭。陵墓中用水银模拟百川、江河、大海，通过机关使其流动。顶部绘制天文星象，底部塑有地理山川。后宫中没有子女的妃嫔，都被下令殉葬。下葬完成后，有人说工匠制造机关藏物，对里面的情况都很清楚，一旦陵墓封闭，消息就可能泄露。于是等秦始皇下葬的事情结束后，墓门关闭，工匠们也都被封死在墓中。
秦二世胡亥想杀掉蒙恬兄弟。秦二世兄长的儿子子婴劝谏说：“赵王迁杀了李牧，任用颜聚；齐王建杀了本国世代的忠臣，任用后胜，最终都导致国家灭亡。蒙氏兄弟是秦国的大臣谋士，陛下却想一下子抛弃他们。诛杀忠臣，任用没有节操品行的人，这会让朝廷内部群臣互不信任，在外也会让将士们离心离德。”但秦二世不听，还是杀了蒙毅和内史蒙恬。蒙恬说：“从我祖辈到子孙，三代人在秦国积累功劳、建立信誉。如今我率领三十多万大军，虽然被囚禁，但凭借我的势力足以反叛。然而