六月辛亥日，大赦天下，更改年号为调露。
起初，西突厥十姓可汗阿史那都支以及他的偏将李遮匐与吐蕃联合，侵犯逼近安西都护府，朝廷商议想要调发军队讨伐他们。吏部侍郎裴行俭说：“吐蕃侵犯边境，刘审礼全军覆没，战事还没有平息，怎么能再出兵西方！如今波斯王去世，他的儿子泥洹师在京城做人质，应当派遣使者送他回国，途中经过阿史那都支和李遮匐的领地，可以见机行事擒获他们，这样可以不流血就取得成功。” 高宗依从了他的建议，命令裴行俭册立波斯王，同时担任安抚大食使。裴行俭上奏请求任命肃州刺史王方翼为自己的副手，并且让他检校安西都护。
秋季，七月己卯朔日（初一），高宗下诏定于今年冬至在嵩山举行封禅大典。
起初，裴行俭曾经担任西州长史，等到他奉命出使经过西州时，当地的官吏和百姓都到郊外迎接，裴行俭召集了当地一千多名豪杰子弟跟随自己，并且扬言天气正热，不能长途跋涉，需要等到天气稍微凉爽后再向西进发。阿史那都支侦察到这个情况后，于是没有设置防备。裴行俭慢慢召集四镇的各个蛮族酋长，对他们说：“从前我在西州时，打猎非常快乐，如今想要重温旧日的乐趣，谁能跟随我打猎？” 各个蛮族的子弟争相请求跟随，很快就召集了近万人。裴行俭表面上是打猎，实际上是训练军队，几天后，就率领军队日夜兼程向西进发。在距离阿史那都支的部落十多里的地方，先派遣阿史那都支的亲信前去询问他的安危，表面上显示出闲暇无事的样子，好像不是前来讨伐的，接着又派人催促阿史那都支前来相见。阿史那都支事先与李遮匐约定，在秋季抵御唐朝的使者，突然听说唐朝军队到达，毫无应对之策，只好率领子弟前来迎接拜见，于是被裴行俭擒获。裴行俭于是传递阿史那都支的符节弓箭，召集各个部落的酋长，将他们全部逮捕押送到碎叶城。挑选精锐骑兵，轻装前进，日夜兼程突袭李遮匐，途中俘获了阿史那都支派往李遮匐处的使者以及李遮匐派来的使者；裴行俭释放了李遮匐的使者，让他先前往告知李遮匐阿史那都支已经被擒获，李遮匐也投降了。于是裴行俭将阿史那都支、李遮匐囚禁起来返回唐朝，派遣波斯王自行返回本国，留下王方翼在安西，让他修筑碎叶城。
冬季，十月，单于大都护府的突厥阿史德温傅、奉职两个部落一同反叛，拥立阿史那泥熟匐为可汗，二十四州的酋长都反叛响应他们，部众达数十万人。高宗派遣鸿胪卿单于大都护府长史萧嗣业、右领军卫将军花大智、右千牛卫将军李景嘉等人率领军队讨伐他们。萧嗣业等人起初作战多次取得胜利，因此没有设置防备；恰逢天降大雪，突厥军队在夜晚袭击他们的军营，萧嗣业狼狈地拔营逃走，军队于是大乱，被突厥军队击败，死亡的人数不胜数。花大智、李景嘉率领步兵一边作战一边撤退，得以进入单于都护府。萧嗣业被减免死罪，流放到桂州，花大智、李景嘉都被免职。
突厥军队侵犯定州，刺史霍王元轨下令打开城门，放倒旗帜，突厥军队怀疑有埋伏，畏惧地连夜逃走。定州人李嘉运与突厥军队勾结谋划，事情败露后，高宗命令霍王元轨彻底追查他的同党，霍王元轨说：“强大的敌军就在边境，人心不安。如果逮捕太多人，这是逼迫他们反叛。” 于是只杀死了李嘉运，其余的人都不再追究，并且自己弹劾自己违背了诏令。高宗看到奏表后非常高兴，对使者说：“我也后悔了，如果没有霍王，定州就会失去了。” 从此朝廷有大事，高宗大多会秘密下敕令询问霍王元轨的意见。
壬子日，派遣左金吾卫将军曹怀舜驻守井陉，右武卫将军崔献驻守龙门，以防备突厥军队。突厥军队煽动引诱奚族、契丹族侵犯掠夺营州，都督周道务派遣户曹始平人唐休璟率领军队击败了他们。
庚申日，高宗下诏因突厥背叛，停止在嵩山的封禅大典。
癸亥日，吐蕃文成公主派遣她的大臣论塞调傍前来唐朝报丧，并且请求和亲，高宗派遣郎将宋令文前往吐蕃参加赞普的葬礼。
十一月戊寅朔日（初一），任命太子左庶子、同中书门下三品高智周为御史大夫，免去他的知政事职务。
癸未日，高宗宴请裴行俭，对他说：“你兼具文武才能，如今授予你两个官职。” 于是任命他为礼部尚书兼检校右卫大将军。甲辰日，任命裴行俭为定襄道行军大总管，率领十八万军队，连同西军检校丰州都督程务挺、东军幽州都督李文暕，总共三十多万人前往讨伐突厥，全部接受裴行俭的调度指挥。程务挺是程名振的儿子。
永隆元年（庚辰，公元 680 年）
春季，二月癸丑日，高宗前往汝州的温泉；戊午日，前往嵩山处士三原人田游岩居住的地方；己未日，前往道士宗城人潘师正居住的地方，高宗、天后以及太子都向他行礼。乙丑日，返回东都洛阳。
三月，裴行俭在黑山大败突厥军队，擒获突厥酋长奉职，可汗阿史那泥熟匐被他的部下杀死，部下将他的头颅献给唐朝。