任命熟悉马匹的两人为执驱马校尉，准备攻破大宛后挑选良马。
运输物资的车队和人员络绎不绝（转车人徒相连属）。
贰师将军第二次远征大宛：?
于是贰师将军李广利率领这支庞大的军队再次出征。因为兵力雄厚，所到小国无不迎接，供给军队粮食。
到达轮台国（今新疆轮台东南），轮台抵抗不降。汉军攻打几天后，攻陷并屠城。
从此向西，一路顺利到达大宛都城（今乌兹别克斯坦费尔干纳盆地附近），此时兵力还有三万人。
大宛军队出城迎战，被汉军弓箭射败，退入城中坚守。
李广利本想先攻郁成城报仇，但担心滞留会加强大宛的防御或有诈，于是决定先直取大宛都城。汉军断绝了城外的水源（将河改道），大宛本已陷入困境。汉军包围城池，猛攻四十多天。
大宛的贵族们商议道：“国王毋寡（母寡）藏匿好马，又杀了汉朝使者。如果我们杀了国王，献出好马，汉军应该就会退兵。如果不退，我们再拼死力战也不晚。”贵族们都同意，于是共同杀死国王毋寡。
此时汉军已攻破外城，俘虏了大宛勇将煎靡。大宛人非常恐惧，退守内城，拿着毋寡的人头，派使者去见李广利，提议说：“汉军不要攻打我们了，我们愿意把所有的良马都拿出来，任你们挑选，并且供给汉军粮食。如果你们不同意，我们就杀光所有的好马，而且康居国（今哈萨克斯坦南部）的救兵就要到了。他们一到，我们在城内，康居军在城外，与汉军决战。请你们仔细考虑，该怎么办？”
这时，康居的侦察兵看到汉军还很强大，不敢前进。李广利听说大宛城里最近找到懂挖井技术的汉人（可能是俘虏或工匠），解决了饮水问题，而且城内存粮还很多。他考虑：“我们来的目的是诛杀罪魁祸首毋寡，现在毋寡的头已送到，如果这样还不答应他们的条件，他们必定死守到底。而康居等到我军疲乏时来救援大宛，里应外合，我军必败。”于是答应了大宛的议和条件。
大宛于是献出他们的马匹，让汉军自己挑选，并拿出许多粮食供给汉军。汉军选取了几十匹上等好马（汗血宝马），以及中等以下公母马三千多匹。
汉朝立了大宛贵族中一位向来对汉朝友好的名叫昧蔡的人为新国王，与其订立盟约后撤兵。
郁成王之死：?
当初，李广利从敦煌西进时，将军队分成几路，从南、北两道分进合击。
校尉王申生另率一千多人到达郁成城。郁成王出兵攻击，全歼了这支汉军，只有几个人逃脱，跑到李广利大营。
李广利命令搜粟都尉上官桀率军攻打郁成城。郁成王逃到康居国，上官桀追到康居。
康居国听说汉军已攻破大宛，就把郁成王交给上官桀。上官桀命令四个骑兵将郁成王捆绑押送回李广利处。
上邽（今甘肃天水）籍的骑士赵弟担心路上让郁成王跑了，拔剑砍下他的头，追上李广利的大军。
太初四年（庚辰年，公元前101年）?
春季，李广利凯旋封赏：?
贰师将军李广利回到京城长安。
李广利大军所经过的小国，听说大宛被攻破，都派王室子弟跟随汉军到长安贡献方物，朝见天子，并留在汉朝作为人质。
大军归来时，带入关的马匹有一千多匹。
这次出征，军队并不十分缺乏粮食，战斗中死亡也不算太多，但将官们贪婪，不爱惜士兵，克扣军饷，侵夺财物，因此士兵死亡很多。
汉武帝考虑到万里远征的艰辛，没有追究他们的过失，下诏封李广利为海西侯。
封斩杀郁成王的赵弟为新畤侯。
任命上官桀为少府（九卿之一，掌皇室财政）。
军官中被任命为九卿的有三人，任命为诸侯国相、郡太守、二千石级官员的有百余人，任命为千石级以下官员的有一千多人。自愿参军者授予的官职都超过了他们自己的期望，因有罪受罚而参军的人一律免除罪名，不计功劳。士卒每人赏赐价值四万钱的财物。
楼兰事件：?
匈奴听说李广利率大军征伐大宛，想在半路截击，但见汉军兵多势众，没敢动手，便派骑兵前往楼兰国（今新疆若羌一带），企图拦截汉朝殿后的使者，断绝汉朝与西域的通道。
当时汉朝军正任文率兵屯驻玉门关，抓到匈奴俘虏，得知这一情况后报告朝廷。
汉武帝诏令任文率兵顺道抓捕楼兰王，押到长安审问。楼兰王解释说：“小国夹在大国之间，不两头归附就无法自保。我情愿把整个国家迁移到汉朝境内居住。”汉武帝认为他说的是实情，便放他回国，同时也让他帮助汉朝探听匈奴动静。匈奴从此对楼兰国不那么信任了。
西域形势变化与汉朝经营：?
自从大宛被打败后，西域各国都十分震恐，汉朝派往西域