闰六月，陆逊准备进攻刘备的军队，将领们都说：“要打刘备，一开始就该动手。现在他已经深入我们境内五六百里，双方对峙了七八个月，那些要害之处都被他牢牢守住，这时候进攻肯定讨不到好。”陆逊说：“刘备是个狡猾的家伙，经历的事情多。他军队刚集结的时候，思虑周全，不好对付。现在时间久了，他找不到我们的破绽，士兵疲惫、士气低落，也想不出新的计策了。打败他们，就在今天！”于是先攻打刘备的一个营寨，没成功，将领们都说：“这不是白白损失兵力嘛！”陆逊说：“我已经知道破敌的办法了。”他命令士兵每人拿一把茅草，采用火攻，成功拿下了营寨。火势一起，陆逊率领各路军队同时发动进攻，斩杀了张南、冯习和五溪蛮夷的首领沙摩柯等人，攻破四十多个营寨。蜀汉将领杜路、刘宁等人走投无路，只好投降。
刘备逃到马鞍山，把军队布置在四周保护自己。陆逊督促各路吴军从四面围攻，蜀军顿时土崩瓦解，死伤上万人。刘备趁夜逃跑，驿站的人背着烧坏的铠甲在后面阻挡追兵，刘备才勉强逃到白帝城。蜀军的船只、器械，水军、步兵的物资，几乎全部丧失，战死士兵的尸体塞满江面，顺流而下。刘备又羞又恼地说：“我竟然被陆逊羞辱，这难道不是天意吗！”将军傅肜负责断后，手下士兵全部战死，他却越战越勇。东吴士兵劝他投降，傅肜大骂：“东吴的狗东西，哪有蜀汉将军会投降的！”最终战死。从事祭酒程畿逆江而退，部下说：“后面追兵快到了，您应该解开船只，轻装逃跑。”程畿说：“我在军队里，从没学过如何当逃兵。”也奋战至死。
一开始，东吴安东中郎将孙桓在夷道单独进攻蜀汉的前锋部队，反被蜀军包围，向陆逊求救。陆逊说：“不行。”将领们说：“孙桓是皇室宗亲，现在被围困，情况危急，为什么不救？”陆逊说：“孙桓很得人心，城池坚固、粮草充足，没什么可担心的。等我的计策施展成功，就算不去救他，围困自然会解除。”等到陆逊的计策全面实施，蜀军果然溃败逃走。后来孙桓见到陆逊说：“之前我确实埋怨你不救我，到了今天，才知道您指挥调度自有办法！”
当初，陆逊刚当上大都督时，手下将领有的是孙策时期的老将，有的是皇室贵戚，一个个自高自大，不听从指挥。陆逊手握宝剑说：“刘备天下闻名，连曹操都忌惮他，现在就在我们边境，这是强大的对手。大家都深受国恩，应该团结协作，共同消灭敌人，报答国家。你们却互不配合，这是为什么？我虽然是个书生，但受主上任命。国家之所以委屈各位听从我的指挥，是因为我多少有点长处，能够忍辱负重。大家各负其责，不要推脱！军令如山，不可违犯！”等到打败刘备，破敌计策大多出自陆逊，将领们这才心服口服。孙权听说后问陆逊：“你当初为什么不举报那些不听指挥的将领？”陆逊回答：“我深受大王恩宠，这些将领有的是您的心腹，有的是得力助手，有的是功臣，都是国家要倚重、共同成就大业的人。我私下里羡慕蔺相如、寇恂互相谦让成就大事的做法，所以想以此来办成国家大事。”孙权听了大笑，连连称赞，加封陆逊为辅国将军，兼任荆州牧，改封江陵侯。
诸葛亮和尚书令法正的喜好、处事风格不同，但两人都出于公心，互相欣赏，诸葛亮常常惊叹于法正的智谋。刘备伐吴失败的时候，法正已经去世。诸葛亮感叹道：“要是法正还在，一定能劝住主上，让他不向东吴用兵。就算真去了，也不会遭遇这样的惨败。”刘备逃到白帝城后，徐盛、潘璋、宋谦等人纷纷上表说：“一定能活捉刘备，请允许我们继续进攻！”孙权询问陆逊的意见。陆逊和朱然、骆统一起上书说：“曹丕大规模集结军队，表面上说是帮我们讨伐刘备，实际上心怀不轨，我们恳请立刻撤军。”
当初，曹丕听说刘备扎下连营，绵延七百多里，就对大臣们说：“刘备根本不懂用兵！哪有连营七百里还能抵抗敌人的？兵法上说‘在杂草丛生、地势险要的地方扎营，会被敌人打败’，这是用兵大忌。孙权的捷报马上就要到了。”七天后，东吴打败刘备的战报果然传来。
黄初三年（公元222年）秋天七月，冀州闹起了严重的蝗灾，粮食歉收，百姓陷入饥荒。
刘备兵败逃走后，黄权驻扎在长江北岸，退路被吴军切断，无法返回蜀汉。八月，黄权率领部下