九月甲戌日，董卓又在崇德前殿召集文武百官，强行胁迫何太后下旨废掉少帝刘辩，宣称：“皇帝守丧期间，毫无为人子的孝心，言行举止也没有君主的威仪，如今废他为弘农王，改立陈留王刘协为皇帝。”太傅袁隗见状，连忙上前解下少帝的玉玺印绶，献给陈留王刘协，又把弘农王扶下殿，让他向北称臣。何太后哽咽流泪，满朝大臣心中悲痛，却无人敢出声反对。
董卓还不罢休，继续找借口：“何太后之前逼迫永乐太后（董太后），致使她忧虑而死，违背了婆媳之间的礼数。”于是将何太后迁到永安宫。随后董卓宣布大赦天下，把昭宁年号改为永汉。丙子日，他用毒酒害死何太后。公卿大臣们参加葬礼时，都不用穿丧服，只是身着素衣，场面冷清。董卓仍不解恨，命人挖开何苗的棺材，拖出尸体肢解砍碎，扔在路边示众；又杀死何苗的母亲舞阳君，把尸体丢在花园的枳树丛中。
董卓掌权后，下诏书让公卿以下官员的子弟担任郎官，填补宦官留下的职位，在殿上侍奉。
乙酉日，朝廷任命太尉刘虞为大司马，封襄贲侯。董卓则自任太尉，兼任前将军，还获得符节、斧钺，以及虎贲卫士的护卫，又被封为郿侯，独揽军政大权。
丙戌日，太中大夫杨彪被任命为司空。
甲午日，豫州牧黄琬被任命为司徒。
董卓带着众大臣上书，为陈蕃、窦武以及当年的党人翻案，恢复他们的爵位，派使者前去吊唁祭祀，还提拔任用他们的子孙。从六月开始下雨，一直断断续续下到这个月，仿佛也在为动荡的时局而落泪。
冬天，十月乙巳日，朝廷安葬被毒杀的何太后，谥号灵思皇后。
此时，白波贼进犯河东地区，董卓派部将牛辅前去镇压。当初，南单于于扶罗即位后，那些杀死他父亲的人发动叛乱，另立须卜骨都侯为单于。于扶罗无奈，只好前往洛阳向朝廷申诉。恰逢汉灵帝驾崩，天下大乱，于扶罗便率领数千骑兵与白波贼联合，四处攻打郡县。但当时百姓都聚集在堡垒中防御，他们抢不到什么物资，军队反而不断损兵折将。于扶罗想回南匈奴，却遭到族人拒绝，只好在河东郡的平阳驻扎下来。须卜骨都侯只做了一年单于就死去，此后南匈奴的单于之位一直空缺，由一位老王暂代国事。
十一月，董卓更进一步，自任相国，还获得了朝拜时司仪不直呼其名、进殿时不用小步快走表示恭敬、可以佩剑穿鞋上殿的特权，权势滔天。
十二月戊戌日，朝廷人事再次变动，司徒黄琬改任太尉，司空杨彪改任司徒，光禄勋荀爽被任命为司空。
一开始，尚书周毖、城门校尉伍琼劝说董卓：“应该纠正桓帝、灵帝时期的弊政，提拔天下有名望的士人，这样才能收服人心。”董卓觉得有道理，便让周毖、伍琼与尚书郑泰、长史何颙等人，淘汰无能之辈，选拔被埋没的人才。于是，朝廷征召隐士荀爽、陈纪、韩融、申屠蟠入朝为官。荀爽刚被任命为平原相，走到宛陵时，又被升任光禄勋，上任仅三天，就又被提拔为司空。从接到征召到登上三公之位，前后总共才九十三天。陈纪被任命为五官中郎将，韩融任大鸿胪。陈纪是陈寔的儿子，韩融是韩韶的儿子。荀爽等人畏惧董卓的残暴，不敢不应召。只有申屠蟠接到征召后，别人劝他去，他只是笑笑不说话，始终没有屈服，最后活到七十多岁，寿终正寝。
董卓还任命尚书韩馥为冀州牧，侍中刘岱为兖州刺史，陈留孔伷为豫州刺史，东平张邈为陈留太守，颍川张咨为南阳太守。但他真正的心腹，都没有安排在显赫的文职，只是担任将军、校尉等武职。朝廷还下令，废除光熹、昭宁、永汉这三个年号。
董卓生性残忍，掌权后手握国家的军队和珍宝，威震天下，野心也愈发膨胀。他曾对宾客炫耀：“看我的面相，尊贵到了极点！”侍御史扰龙宗向他汇报事情时，忘记解下佩剑，董卓当场将其活活打死。当时，洛阳的皇亲国戚众多，家家宅邸相连，金银财宝堆积如山。董卓放纵士兵闯入他们家中，抢夺财物，奸淫妇女，不论对方身份高低。百姓们人心惶惶，每天都在恐惧中度过，不知道什么时候灾难就会降临到自己头上。
董卓急于捉拿袁绍，周毖、伍琼又劝他：“废立皇帝是大事，一般人很难理解。袁绍见识短浅，只是害怕才逃走，并没有其他心思。如果逼得太紧，他肯定会造反。袁氏家族四代人广施恩德，门生故吏遍布天下，要是他召集豪杰，聚众起兵，到时候崤山以东恐怕就不是您能掌控的了。不如赦免他，封个郡守，袁绍庆幸免罪，就不会有祸患了。”董卓觉得有理，便任命袁绍为渤海太守，封邟乡侯；又任命袁术为后将军，曹操为骁骑校尉。袁术害怕董卓，逃往南阳；曹操则改名换姓，从小路向东逃亡。路过中牟县时，曹操被亭长怀疑，抓进县衙。当时县里已经收到董卓的通缉令，但功曹心里明白他是曹操，认为乱世之中不应拘禁天下英雄，便劝说