此时王莽的军队在外接连战败，大臣在内反叛，身边已经没有可以信任的人，也顾不上远方的州郡了。他把王邑召回，任命为大司马，让大长秋张邯当大司徒，崔发当大司空，司中寿容苗欣为国师。王莽愁得吃不下饭，只能借酒浇愁，吃点鳆鱼解闷。看军报看得疲倦了，就趴在几案上打个盹，再也没法安稳躺在床上睡觉。
成纪人隗崔、隗义，上邽人杨广，冀人周宗一起起兵响应汉军，很快聚集了几千人，他们攻打平襄，杀了王莽的镇戎大尹李育。隗崔哥哥的儿子隗嚣，向来有名望，喜欢研究经书，被众人推举为上将军，隗崔任白虎将军，隗义任左将军。隗嚣派使者请来平陵人方望，让他担任军师。方望劝隗嚣在城外东边建一座汉高祖庙。七月己巳日，大家祭祀汉高祖、汉文帝、汉武帝，隗嚣等人都以臣子的身份行礼，杀马盟誓，要复兴汉朝，还向各州郡发布檄文，列举王莽的罪状。他们率领十万大军，杀了雍州牧陈庆、安定大尹王向，又派将领攻打陇西、武都、金城、武威、张掖、酒泉、敦煌等地，都顺利拿下。
当初，茂陵人公孙述担任清水县长，很有能干的名声，后来升任导江卒正，驻守临邛。汉军起义后，南阳人宗成、商人王岑在汉中起兵响应，杀了王莽的庸部牧宋遵，聚集了几万人。公孙述派人迎接宗成等人，可他们到了成都后，烧杀抢掠，无恶不作。公孙述召集当地豪杰说：“天下人都受够了王莽，盼着刘氏复兴很久了，所以听说汉军来了，都争相迎接。可现在百姓无辜，妻儿却被他们掳掠，这哪是正义之师，分明是强盗！”于是，公孙述派人假扮成汉朝使者，给自己授予辅汉将军、蜀郡太守兼益州牧的印绶，然后挑选精兵向西攻打宗成等人，将其斩杀，并收编了他们的队伍。
前钟武侯刘望在汝南起兵，严尤、陈茂前去投靠。八月，刘望称帝，任命严尤为大司马，陈茂为丞相。
王莽派太师王匡、国将哀章驻守洛阳。更始帝派定国上公王匡攻打洛阳，西屏大将军申屠建、丞相司直李松攻打武关，长安周边顿时人心惶惶。析县人邓晔、于匡在南乡起兵响应汉军，先攻打武关都尉朱萌，朱萌投降；接着杀了右队大夫宋纲，向西攻克湖县。王莽越来越焦虑，不知如何是好。崔发献计说：“古代国家有大灾难，就靠痛哭来消灾。咱们也应该向老天祷告求救。”王莽就带着群臣到南郊，讲述自己当皇帝的所谓“天命”，然后仰天大哭，哭得没了力气，就趴在地上磕头。不少太学生和老百姓也跟着天天来哭，王莽还给他们提供粥饭，哭得特别伤心的，直接封为郎官，一下子封了五千多人。
王莽又任命了九个将军，名号里都带“虎”字，让他们率领北军几万精兵向东迎战，并把这些将军的妻儿留在宫中当人质。当时皇宫仓库里还有六十多万斤黄金，其他财物也堆积如山，但王莽却越发吝啬，只给每个“虎将”手下的士兵四千钱。士兵们又怨又气，根本不想卖命打仗。这九位“虎将”到了华阴回溪，就守住险要之地，不敢前进。于匡、邓晔发起进攻，六位“虎将”战败逃走；其中两位逃回长安，打算以死谢罪，王莽派人责问死的人在哪里，两人只好自杀；另外四位直接逃跑了。剩下三位“虎将”收拢残兵，退守渭口的京师仓。邓晔打开武关，迎接汉军。李松率领三千多人赶到湖县，和邓晔一起攻打京师仓，却久攻不下。邓晔任命弘农掾王宪为校尉，让他带着几百人北渡渭河，进入左冯翊地界。李松派偏将军韩臣等人向西直扑新丰，打败了王莽的波水将军，一直追到长门宫。王宪向北打到频阳，所到之处，敌军纷纷投降。各县的大户人家也纷纷起兵，自称汉军将领，跟着王宪一起行动。李松、邓晔率军抵达华阴，长安附近的各路兵马也都汇聚到城下；又听说天水隗嚣的军队也要到了，大家都争着抢先入城，想抢头功，顺便大肆抢掠。
王莽赦免城中的囚犯，发给他们武器，还杀了猪，让囚犯们喝猪血盟誓：“谁不为新朝效力，鬼神都不会放过他！”派更始将军史谌带领这些囚犯出战。结果队伍刚渡过渭桥，囚犯们就一哄而散，史谌只能空手而回。各路兵马开始挖掘王莽妻儿、父母、祖辈的坟墓，焚烧棺椁，又烧毁九庙、明堂、辟雍，大火照亮了整个长安城。
九月初一，起义军从宣平门攻入长安。张邯遇上起义军，当场被杀；王邑、王林、王巡、带足恽等人分别带兵在北阙下抵抗，一直打到天黑，官员们纷纷逃跑。初二，城中少年朱弟、张鱼等人怕被抢劫，也跟着起哄，他们放火烧了作室门，用斧头劈开敬法闼，大喊：“反贼王莽，还不出来投降！”大火蔓延到掖庭、承明殿，也就是黄皇室主（王莽女儿，汉平帝皇后）居住的地方。黄皇室主哀叹：“我还有什么脸面见汉朝的人！”说完就纵身跳入火海自尽。
王莽逃到宣室前殿躲避