当时，汉成帝的外戚王氏家族已经衰落，只有平阿侯王谭的儿子王去疾任侍中，弟弟王闳任中常侍。王闳妻子的父亲中郎将萧咸，是前将军萧望之的儿子。董贤的父亲董恭很仰慕萧家，想给儿子董宽信求娶萧咸的女儿，就让王闳去说媒。萧咸吓得不敢答应，私下对王闳说：“董公当大司马，皇帝诏书中说‘允执其中’，这是尧把天下禅让给舜时用的话，以前任命三公从来没用过这种说法，年长的人看到这话，没有不害怕的。这话哪是一般人能承受得起的？”王闳很有见识，听了萧咸的话，心里也明白了，回去如实告诉董恭，转达了萧咸自谦不敢高攀的意思。董恭叹息道：“我家到底哪里得罪天下人了，怎么让人害怕成这样！”心里很不高兴。
后来哀帝在麒麟殿摆酒宴，董贤父子和亲属都参加了，侍中、中常侍也在旁边侍奉。哀帝喝了点酒，看着董贤慢悠悠地说：“我想效法尧禅让舜，把皇位让出去，怎么样？”王闳赶紧上前说：“天下是高皇帝打下的天下，不是陛下一个人的！陛下继承祖宗基业，应该把皇位传给子孙后代，江山社稷至关重要，天子可不能说玩笑话！”哀帝听了没说话，脸色很不好，周围的人都吓得不轻。于是哀帝把王闳赶出宫，让他回郎署。过了很久，太皇太后替王闳道歉，哀帝才把他召回。王闳就上书劝谏说：“我听说，帝王设立三公，是效法日月星三光，担任三公的应该是贤能之人。《易经》说：‘鼎的脚断了，把鼎里的美食都翻倒了’，这是比喻三公不称职。以前孝文皇帝宠爱邓通，也只让他做了中大夫；武皇帝宠爱韩嫣，也只是常常赏赐，都没让他们位居高位。现在的大司马、卫将军董贤，对汉朝没有功劳，和皇室也没有亲戚关系，又没有高尚的品德和事迹闻名于世，短短几年就位居三公，掌管禁军，没有功劳却被封爵，父子兄弟都跟着破格提拔，得到的赏赐把国库都快掏空了，百姓们议论纷纷，这实在不合天意。从前褒国的神灵变成人，生下褒姒，搅乱了周朝。我担心陛下会因此招来非议，董贤也会因为不懂进退招来大祸，这可不能给后世做榜样啊！”哀帝虽然没听王闳的话，但欣赏他年轻有胆识，也没有治他的罪。
元寿二年（公元前1年）春天正月，匈奴单于和乌孙大昆弥伊秩靡都来汉朝朝见，汉朝觉得这是件很荣耀的事。当时西域共有五十个国家，从翻译官到将、相、侯、王，都佩戴汉朝颁发的印信绶带，一共有三百七十六人；而康居、大月氏、安息、罽宾、乌弋等国，因为离得太远，不算在这五十国内。他们来进贡，汉朝就回赠礼物，不进行直接管理。从黄龙年间开始，单于每次来朝见，汉朝赏赐的锦绣、丝绸等物品，都比上次更多，以此表示安抚。单于在宴会上见到董贤，看他年纪轻轻很惊讶，就通过翻译询问。哀帝让翻译回答：“大司马虽然年轻，但因为非常贤能才居此高位。”单于于是起身，祝贺汉朝得到贤臣。
这时哀帝因为迷信岁星的方位，让单于住在上林苑的蒲陶宫，还告诉单于这是对他特别敬重，可单于知道后并不高兴。
夏天四月壬辰日，月底发生了日食。
五月甲子日，重新确定三公的职责。大司马、卫将军董贤任大司马；丞相孔光任大司徒；御史大夫彭宣任大司空，封长平侯。
六月戊午日，汉哀帝在未央宫去世。哀帝看到孝成皇帝时，朝廷大权旁落，等自己即位后，多次诛杀大臣，想重振皇帝威严，效法汉武帝、汉宣帝。可他宠信谄媚之人，厌恶忠直之士，汉朝的基业从此逐渐衰败。
太皇太后听说哀帝去世，当天就赶到未央宫，收回了皇帝的玉玺。太后把大司马董贤召到东厢房，询问丧事该如何操办。董贤心里害怕，答不上来，只能摘下帽子谢罪。太后说：“新都侯王莽，以前任大司马时操办过先帝的丧事，熟悉流程，我让他来帮你。”董贤磕头说：“太好了！”太后立刻派使者去召王莽，并下诏给尚书，让所有调兵的符节、百官的奏章，以及中黄门、期门的军队都归王莽掌管。
王莽按照太后的意思，让尚书弹劾董贤，说皇帝生病时，他不亲自侍奉医药，还禁止他进入宫殿司马门。董贤不知所措，只能到宫门前免冠赤脚谢罪。己未日，王莽派谒者拿着太后的诏书，在宫门前罢免董贤，诏书说：“董贤年轻，不懂事理，担任大司马，不能服众，现收回大司马印信绶带，罢官回家！”当天，董贤和妻子就自杀了。家人十分害怕，连夜把他们埋葬。王莽怀疑董贤是假死，有关部门上奏请求打开棺材查验，于是把棺材抬到监狱里查看，最后就埋在了狱中。
太皇太后下诏让公卿举荐可以担任大司马的人。王莽以前当过