匈奴虚闾权渠单于率领十多万骑兵，在汉朝边塞附近打猎，打算入侵劫掠。还没等他们行动，匈奴人题除渠堂逃到汉朝，把情况说了出来。汉朝封他为“言兵鹿奚鹿卢侯”，并派后将军赵充国率领四万多骑兵，驻守在边境九个郡，防备匈奴。一个多月后，单于生病吐血，不敢入侵，只好撤军，汉朝也随之罢兵。单于派题王都犁胡次等人到汉朝请求和亲，还没等到回复，单于就去世了。
虚闾权渠单于刚即位时，就废黜了颛渠阏氏。颛渠阏氏于是和右贤王屠耆堂私通，右贤王参加完龙城大会后准备离开，颛渠阏氏告诉他单于病重，让他先别走远。几天后单于去世，掌权的贵人郝宿王刑未央派人通知各王，使者还没到，颛渠阏氏就和弟弟左大将且渠都隆奇密谋，拥立右贤王为握衍朐鞮单于 。
握衍朐鞮单于出身于匈奴乌维单于的玄孙一脉。他登上单于之位后，性情残暴凶狠，一上台就杀掉了郝宿王刑未央等大臣，重用与他合谋的且渠都隆奇，还把虚闾权渠单于的子弟、近亲全部撤职，安插自己的亲信。虚闾权渠单于的儿子稽侯狦没能继承单于之位，只好逃到岳父乌禅幕那里。乌禅幕原本是康居和乌孙之间的一个小国君主，因屡遭邻国侵犯，率领数千部众投降匈奴。狐鹿姑单于将自己弟弟日逐王的姐姐嫁给乌禅幕，并让他统领部众，驻扎在匈奴右地。
日逐王先贤掸的父亲本应是单于，却让位给狐鹿姑单于，狐鹿姑单于也答应日后立先贤掸为单于，匈奴国内不少人都认为日逐王才该继承大位。然而，日逐王和握衍朐鞮单于向来不和，于是他率领部众打算归降汉朝，派人到渠犁联系骑都尉郑吉。郑吉征调渠犁、龟兹等国五万兵力，迎接日逐王及其部众一万二千人、小王将十二人。队伍行至河曲时，有人中途逃亡，郑吉追击并斩杀逃兵，随后将日逐王等人护送至京城。汉朝封日逐王为归德侯。
郑吉接连攻破车师、招降日逐王，声威震慑西域。朝廷便让他同时监护车师及西北通道，从此有了“都护”这一官职，郑吉成为首位西域都护。汉宣帝封郑吉为安远侯。郑吉在西域中部设立幕府，治所位于乌垒城，距离阳关两千七百多里。匈奴势力愈发衰弱，不敢再与汉朝争夺西域，其设置的僮仆都尉一职也随之废除。西域都护负责监察乌孙、康居等三十六国的动向，一旦有变故立即上报；能安抚的就加以安抚，实在不行便出兵讨伐。自此，汉朝的政令在西域得以推行。握衍朐鞮单于则改立堂兄薄胥堂为新的日逐王。
乌孙昆弥翁归靡通过长罗侯常惠向汉朝上书：“希望能立汉朝外孙元贵靡为继承人，并让他再娶汉朝公主，通过联姻加深关系，彻底与匈奴决裂。”汉宣帝将此事交予公卿商议，大鸿胪萧望之认为：“乌孙地处偏远，局势变幻难测，不应答应。”但皇帝考虑到乌孙新近立下大功，又不想断绝双方长久以来的友好关系，便封乌孙公主刘解忧的妹妹相夫为公主，备下丰厚嫁妆，派常惠护送她前往乌孙，一直送到敦煌。然而，队伍还未出塞，就传来翁归靡去世的消息。乌孙贵族依照先前约定，拥立岑娶的儿子泥靡为昆弥，号称“狂王”。常惠赶紧上书建议：“请将公主暂留敦煌。”随后他疾驰至乌孙，斥责对方不立元贵靡为昆弥，并准备接回公主。此事再次交由公卿讨论，萧望之坚持认为：“乌孙向来首鼠两端，难以结盟。如今公主因元贵靡未能即位而返回，既不失信用，又避免与乌孙产生冲突，这对汉朝是好事。若执意送公主前往，恐怕会引发战事。”汉宣帝采纳了这一建议，召回了相夫公主。
神爵三年（公元前59年）
春三月丙辰日，高平宪侯魏相去世。夏四月戊辰日，丙吉升任丞相。丙吉为政宽和大度，注重礼仪谦让，不过问琐碎事务，当时的人都称赞他能把握大局。
秋七月甲子日，大鸿胪萧望之升任御史大夫。
八月，汉宣帝下诏：“官吏若不廉洁公正，治国之道就会衰败。如今基层小吏工作勤