此前，匈奴三千多骑兵侵入五原郡，杀掠了几千人；后来又有几万骑兵到南部边塞附近打猎，顺便攻打塞外的堡垒哨所，掳掠走不少官吏百姓。不过当时汉朝边境的烽火台预警系统十分灵敏，匈奴侵犯边境捞不到什么好处，就很少再来侵扰了。汉朝又有匈奴的投降者，透露说乌桓曾挖掘匈奴先代单于的陵墓，匈奴怨恨在心，正准备派两万骑兵攻打乌桓。
霍光想发兵半路截击匈奴，就询问护军都尉赵充国的意见。赵充国认为：“乌桓此前多次侵犯边境，现在匈奴去攻打他们，对汉朝有利。而且匈奴现在很少来侵扰，北部边境难得太平，蛮夷之间互相攻击，我们却发兵拦截，这是主动招惹灾祸，不是好办法。”霍光又问中郎将范明友，范明友说可以出击。于是，霍光任命范明友为度辽将军，率领两万骑兵从辽东出发。匈奴听说汉军来了，就撤兵离开了。
起初，霍光告诫范明友：“军队不能空手而回，如果追不上匈奴，就转攻乌桓。”乌桓刚遭到匈奴攻击，元气大伤，范明友追匈奴没追上，就趁乌桓疲惫不堪时发起攻击，斩杀乌桓六千多人，还砍下乌桓三个王爷的脑袋。匈奴从此十分恐惧，不敢再轻易出兵。
元凤四年（公元前77年）
? 春季，正月丁亥日：汉昭帝举行加冠礼，正式成年。
? 甲戌日：富民定侯田千秋去世。当时朝廷政事都由大将军霍光决断，田千秋担任丞相，只是谨慎忠厚地守住自己的职责而已 。
? 夏季，五月丁丑日：汉文帝庙的正殿发生火灾。汉昭帝和群臣都穿上素服。朝廷征调中二千石官员，率领五校兵卒进行修缮，六天就完工了。太常以及管理宗庙的令丞、郎官、小吏，都被弹劾犯了大不敬之罪；恰逢大赦，太常辧阳侯德被免去爵位，贬为平民。
? 六月：汉昭帝大赦天下。
? 当初，杅冞国派太子赖丹到龟兹国做人质；贰师将军李广利攻打大宛返回时，把赖丹带到了京城。霍光采用桑弘羊之前的建议，任命赖丹为校尉，率军到轮台屯田。龟兹国的贵族姑翼对龟兹王说：“赖丹原本是我们的臣属，现在他佩戴着汉朝的印绶回来，在我们国境边屯田，一定会带来危害。”龟兹王就杀掉赖丹，然后上书汉朝谢罪。
? 楼兰王去世，匈奴抢先得知消息，把在匈奴做人质的楼兰王子安归送回去，安归得以被立为新王。汉朝派使者诏令新王入朝，楼兰王推辞不肯来。楼兰国位于汉朝最东边，离汉朝很近，挨着白龙堆，那里缺乏水草。楼兰常常要为汉朝使者安排向导，提供水和粮食，迎送往来。但又多次遭到汉朝官吏兵卒的侵扰，吃了不少苦头，所以觉得和汉朝交往没什么好处。后来又受匈奴离间，多次拦截杀害汉朝使者。楼兰王的弟弟尉屠耆投降汉朝，把这些情况详细说了出来。
骏马监、北地人傅介子出使大宛，朝廷下诏让他顺便责问楼兰、龟兹。傅介子到了楼兰、龟兹，斥责两国国王，他们都表示认罪。傅介子从大宛返回，又到了龟兹，正好匈奴使者从乌孙回来，也在龟兹，傅介子就率领手下吏卒一起斩杀了匈奴使者。回国后，傅介子上奏此事，朝廷下诏任命他为中郎，升任平乐监。
傅介子对大将军霍光说：“楼兰、龟兹多次反复无常，不加以惩处，就无法起到警示作用。我路过龟兹时，感觉龟兹王容易接近，比较好对付，我愿意去刺杀他，以此向各国展示汉朝的威严。”霍光说：“龟兹路途遥远，先在楼兰试试吧。”于是霍光奏请皇帝派傅介子去楼兰。
傅介子和士兵们带着金银财宝，对外宣称是要赏赐给外国。到了楼兰后，楼兰王对傅介子态度冷淡，并不亲近。傅介子假装要离开，走到楼兰西部边界时，让翻译传话给楼兰王：“汉朝使者带着黄金、锦绣等财物，要赏赐给各国。大王要是不来接受，我们就去西边的国家了。”接着拿出金银财宝给翻译看。翻译回去报告后，楼兰王贪图汉朝的财物，就来见傅介子。傅介子和他一起饮酒，把财物摆出来给他看。等大家都喝醉了，傅介子对楼兰王说：“天子派我私下和大王说几句话。”楼兰王起身，跟着傅介子走进帐篷里密谈，两名壮士从后面突然袭击，用刀刺向楼兰王，刀从胸前交叉穿出，楼兰王当场死亡。楼兰的贵族和侍从们见状，纷纷逃走。傅介子向众人宣告楼兰王对汉朝犯下的罪行，说：“天子派我来诛杀他，现在要立在汉朝的王弟尉屠耆为王。汉军马上就到，谁都不许轻举妄动，不然就灭了你们的国家！”随后，傅介子砍下安归的首级，用驿站的快马疾驰回京城，把首级悬挂在北宫门外示众。
汉朝于是立尉屠耆为楼兰王，把国名改为鄯善，还为他刻了印章