南郡的城墙又高又厚，护城河也深，曹仁还是曹操手下的名将，勇猛善战。他知道周瑜要来进攻，早就做好了准备：下令士兵加固城墙、囤积粮草，还在城外设了好几座营寨，互相支援。
周瑜的大军到了南郡城下，看到城防坚固，对程普说：“曹仁坚守不出，要是强行攻城，肯定会伤亡惨重。得先攻破他城外的营寨，切断他的外援，再把他包围起来。”程普点头同意。
第二天，周瑜派韩当进攻城外的西营，曹仁果然带兵来支援。韩当边打边退，把曹仁引到伏击圈。周瑜早就带着精兵埋伏在两边的山谷里，等曹仁进入伏击圈，立刻下令：“放箭！”一时间，箭像下雨一样射下来，曹军大乱。周瑜带着军队从山谷里冲出来，和韩当一起夹击曹仁。
曹仁虽然勇猛，但挡不住江东军队的两面夹击，只好带兵突围，退回南郡城内。这一战，江东军杀了一千多曹军，占领了西营。但周瑜没趁机攻城，而是下令把南郡团团围住，切断了粮草运输的通道。
曹仁知道“长期坚守肯定会失败”，就想了个计策：派徐晃带一支精兵，偷偷出城，绕到周瑜大军的后方，想偷袭江东军的粮道。周瑜早就预判到曹仁会这么做，提前派周泰带一队战船驻守在长江岸边，监视曹军的动向。
徐晃带着军队走到长江岸边，刚要渡河，就被周泰发现了。周泰带着军队杀出来，徐晃没防备，被打得大败，只好退回南郡。曹仁见偷袭不成，心里更着急了，但还是坚守不出。
双方僵持了一个多月，周瑜见南郡城里的粮草快用完了，决定发起总攻。他亲自督战，下令士兵架起云梯，猛攻南郡的城墙。曹仁亲自登上城墙防守，手里握着大刀，杀了好几个江东士兵，高声喊道：“曹子孝在这里，谁敢攻城！”
周瑜在城下看到曹仁勇猛，心里暗暗称赞，但还是下令：“弓箭手，射箭！”江东军的弓箭手一起射箭，箭雨射向城上。曹仁赶紧躲到城墙的矮墙后面，但还是有不少曹军士兵中箭倒下。
就在这时候，城上有个曹军将领瞄准周瑜，一箭射了过来。周瑜正专注地指挥攻城，没防备，箭正好射中他的右肋，鲜血瞬间浸透了战袍。身边的士兵大惊，赶紧把他扶起来，想把他送回中军帐。周瑜却推开士兵，咬着牙说：“没事！攻城要紧！”
他忍着剧痛，继续指挥士兵攻城。曹仁在城上看到周瑜中箭却不退兵，心里也生出一丝敬畏，但还是下令加强防守。江东军见都督中箭还坚持指挥，士气大振，攻城更猛了。
但周瑜的伤势太重，最后还是支撑不住，昏迷过去。身边的人只好把他抬回中军帐，请军医治疗。军医检查后说：“都督的箭伤很重，需要静养几个月，不能再带兵打仗了。”
消息传到城里，曹仁很高兴，认为江东军没了首领，立刻决定带兵出城，偷袭江东的营寨。当天晚上，曹仁带了五千精兵，偷偷打开城门，向江东的营寨摸去。
可他不知道，周瑜早就料到曹仁会趁机偷袭。他虽然卧病在床，但对军务还是了如指掌，提前对程普说：“曹仁见我受伤，肯定会来偷袭，你可以在营寨外设伏阻击。”
曹仁带着军队摸到江东营寨外，看到营寨里灯火昏暗，以为江东军没防备，立刻下令：“冲！”五千曹军一下子冲了进去，却发现营寨里空无一人，只有几座空帐篷。曹仁心里一惊，大喊：“不好！中计了！”
话音刚落，营寨外突然火光冲天，程普带着大军杀出来，大喊：“曹仁别跑！”曹军大乱，争相逃命。曹仁拼命厮杀，才杀出一条血路，退回南郡城内，五千精兵只剩下一千多人。
经过这一战，曹仁的兵力大损，南郡城里的粮草也没了，士兵的士气很低落。曹仁知道南郡守不住了，只好在当天夜里带着残兵突围，逃往襄阳。
第二天早上，周瑜在病床上得知曹仁已经逃走、南郡被攻破的消息，立刻挣扎着起来，对身边的人说：“快，扶我去南郡城！”身边的人劝道：“都督伤势还没好，需要静养。”周瑜说：“南郡是江东的屏障，我必须亲自进城，安抚百姓、稳定军心。”
在身边人的搀扶下，周瑜登上了南郡的城墙，脸上露出了笑容。他对程普说：“南郡攻破了，江东再也不用怕北方的威胁了！”程普看着周瑜苍白却坚定的脸，心里感叹：“公瑾真是江东第一名将啊！”
南郡之战，周瑜虽然身受重伤，却用出色的谋略和顽强的意志打败了曹仁，夺取了南郡，为江东巩固了在荆州的地盘。这一战之后，周瑜在江东的威望达到了顶峰，孙权亲自派人来慰问，还封他为偏将军，兼任南郡太守。
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夺取南郡后，周瑜并没有放松警惕。他知道，刘备集团在赤壁之战后，趁机夺取了荆州南部的武陵、长沙、桂阳、零陵四个郡，势力越来越大，已经成了江东潜在的威胁。
有一天，周瑜给孙权上奏章，提出“软禁刘备”的计策：“刘备是天下的枭雄，还有关羽、张飞这样的猛将，