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汉景帝前元三年（公元前154年）正月，吴王刘濞率先在吴地起兵，自称“东帝”，率二十万大军西渡淮水，进攻梁国；楚王刘戊亦率大军响应，与吴军合兵一处，围攻梁国都城睢阳；胶西王刘卬、胶东王刘雄渠、菑川王刘贤、济南王刘辟光则率军围攻齐国都城临淄；赵王刘遂则率军攻打常山郡，并遣使联络匈奴，欲引匈奴兵南下。七国联军总兵力达五十余万，声势浩大，一时间，关东之地尽皆震动，叛军所过之处，郡县官吏或逃或降，朝廷为之恐慌。
景帝闻听七国叛乱，大惊失色，急召群臣议事。晁错力主景帝亲征，以鼓舞士气，可是丞相袁盎与晁错有过节，趁机进言：“七国之乱，皆因晁错削藩而起，若陛下斩晁错，复其封地，七国必罢兵。”景帝闻言，沉吟良久——他虽知晁错忠心，却也畏惧七国之势，最终竟采纳了袁盎的建议，下令将晁错腰斩于东市，并遣使持晁错首级前往吴军大营，欲劝刘濞罢兵。孰料刘濞见晁错已死，却笑道：“吾今为东帝，岂复事汉！”非但不罢兵，反而加快了进攻的步伐，梁国都城睢阳危在旦夕，城墙已被叛军攻破数处，守军伤亡惨重。
景帝见斩晁错无用，方想起文帝临终遗言，遂下诏拜周亚夫为太尉，统率三十六路大军，总兵力十余万，前往平叛。周亚夫领命后，即刻前往军中，他深知七国联军虽势大，却有致命弱点：吴楚联军剽悍善战，但粮草皆需从吴地转运，路途遥远，补给困难；而胶西等四国围攻齐国，久攻不下，已成疲惫之师；赵王联络匈奴，匈奴却因畏惧汉朝军力，迟迟未敢南下。故周亚夫制定了“先疲后打，断其粮道”的战略：不以急功近利，先扼守昌邑，坚壁不出，以避吴楚联军锋芒；同时派轻骑绕道敌后，切断其粮道；待吴楚联军粮草断绝，军心涣散之时，再一举破敌。
战略既定，周亚夫便率大军进驻昌邑（今山东巨野东南）。昌邑地处梁国东北，乃吴楚联军北上的要地，周亚夫在此筑垒坚守——他下令士兵深挖壕沟，高筑壁垒，壁垒之上布满箭楼与滚木礌石，营外则设置三重鹿角，以阻挡敌军进攻。任凭吴楚联军如何叫战，甚至派人在营外辱骂周亚夫，他始终闭门不出，只是命士兵日夜操练，加固防御。
梁国乃景帝之弟梁王刘武的封地，睢阳被围，刘武急得如热锅上的蚂蚁，连连遣使向周亚夫求救，甚至亲自写信给景帝，请求景帝下诏命周亚夫出兵。景帝遂下诏，令周亚夫速救梁国。然周亚夫却认为此时出兵时机未到——吴楚联军锐气正盛，若贸然出兵，必为其所乘，且昌邑一旦空虚，叛军便可长驱直入，威胁中原。故他拒不奉诏，依旧坚守昌邑，并回信给景帝，道：“臣非不救梁，实乃时机未到。待臣断其粮道，叛军必退，梁围自解。”刘武见状，虽心中不满，却也无可奈何，只得拼死坚守睢阳——他亲自登城督战，赏赐将士，甚至将府中财物分予士兵，激励他们奋勇杀敌。睢阳守军见梁王如此，亦士气大振，与吴楚联军展开殊死搏斗，多次击退叛军的进攻，为周亚夫争取了宝贵的时间。
与此同时，周亚夫暗中挑选了两千名精锐轻骑，由灌婴之子灌孟率领。这两千轻骑，皆是身经百战的勇士，每人配备两匹战马，携带十日干粮与充足的箭矢，日夜兼程，绕道吴楚联军后方，直奔淮泗口（今江苏淮阴西南）。淮泗口乃吴楚联军粮道的咽喉之地，吴军的粮草皆从吴地经淮河、泗水转运至前线，一旦运粮路线被截断，吴楚联军便会陷入粮草断绝的境地。
灌孟率军星夜兼程，避开叛军的巡逻部队，终于抵达淮泗口。他见淮泗口仅有少量吴军守卫，且守军懈怠，遂下令发动突袭——汉军轻骑如神兵天降，冲入吴军营地，逢人便杀，遇粮便烧。吴军守军猝不及防，顿时大乱，纷纷溃逃。灌孟率军趁势攻占了淮泗口，并烧毁了吴军的粮草船只——火光冲天，浓烟滚滚，数不清的粮草与船只在火中化为灰烬。消息传至吴楚联军大营，吴王刘濞大惊失色，急忙派军回援淮泗口，然灌孟早已布防完毕，他令士兵在淮泗口两侧设伏，待吴军到来，便万箭齐发，吴军数次进攻，皆被击退，粮道终未能恢复。
粮道被断后，吴楚联军的粮草日渐匮乏。起初，士兵们还能勉强果腹，数日之后，便只能以野菜树皮充饥，不少士兵因饥饿而晕倒，甚至有士兵偷偷逃离军营。刘濞见状，深知再这样下去，军队必不战自溃，遂决定孤注一掷，率军全力进攻昌邑，欲与周亚夫决一死战。
这一日，吴楚联军倾巢而出，向昌邑发起猛攻。叛军士兵们知道，若不能攻破昌邑，便只有死路一条，故个个奋勇向前，不顾生死地冲击汉军的壁垒。箭如雨下，鼓声震天，滚木礌石从壁垒上滚落，砸得叛军死伤惨重，然叛军依旧前仆后继，壁垒之下，尸体堆积如山，鲜血染红了壕沟。
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周亚夫登垒