“脱靶毒性。”宋子墨看着病理切片,眉头紧锁,“虽然不严重,但确实存在,载体可能识别了正常组织中低水平表达的同类受体。”
唐顺调出受体表达谱数据:“这个受体在胎儿期广泛表达,成年后只在少数组织有痕迹性表达。但我们的载体亲和力太高了,连痕迹表达都抓住了。’
杨平站在白板前,上面画满了信号通路和基因序列,他已经连续工作了一整天,但思维依然清晰。
“只要能够识别它们并且启动凋亡程序,这就是胜利,剩下的工作就是继续改进而已。我们需要增加一道验证锁。”他画出一个新的基因回路设计,“如果暂时没有满意的单一标志物,我们可以使用两个,让载体只有在同时检
测到两个标志物时,才启动K因子表达。肿瘤细胞通常有多个异常标志物,而正常组织很少会同时出现两个。”
“但这会降低感染效率。”
“安全第一。”杨平放下笔,“效率可以优化,但安全性不能妥协。重新设计,重新合成,重新验证。”
这意味着至少两周的延迟,而那位胰腺癌患者,可能等不了两周。
就在这时,实验室的门被推开,陆小路走了进来,身后跟着一位六十岁左右,气质儒雅的男人。
“杨教授,抱歉这么晚打扰。”陆小路说,“这位是清华大学的陈永年院士,专门研究腺病毒载体的专家,之前我们经常一起讨论难题,他看了我们公开的部分数据,特意赶过来,有些想法想和您交流。”
杨平有些意外,陈院士是国内病毒载体领域的泰斗,但一直专注于基础研究,很少介入临床转化。
“杨教授,久仰。”陈院士主动握手,“我看你们在靶向策略上做了非常精巧的设计,但我注意到一个细节,你们使用的腺病毒血清型是5型,这是最常见的,但也是最容易被人体预存免疫清除的。
杨平立刻明白了他的意思:“您是说部分患者可能因为既往感染过腺病毒5型而产生抗体,导致载体被提前清除,影响疗效?”
“对!而且这个问题在不同人种间差异很大。”陈院士调出自己团队尚未公开的数据,“我们研究了东亚、欧洲、非洲人群的腺病毒抗体谱。腺病毒5型的中和抗体阳性率,在中国人群约40%,在欧洲人群可达60%,在非洲某
些地区甚至超过80%。”
这个数据让实验室里所有人都怔住了。如果属实,意味着超过一半的欧洲患者可能对K疗法载体有预存免疫,疗效会大打折扣。
“那之前......欧洲患者......的治疗数据......”徐志良迟疑。
“可能无意中筛选掉了有高滴度抗体的患者。”陈院士说,“如果未来需要多次治疗,这个问题会更突出。”
杨平快速调出欧洲中心的患者数据,果然发现了一个规律:所有治疗有效的患者,治疗前检测的腺病毒中和抗体滴度都处于低水平。
“我们忽略了这个问题。”杨平客观地承认,“一直专注于靶向性,却忽略了递送载体本身的基本免疫学特性。
“这不是你们的问题,因为你们不会投入太多精力来研究载体病毒,只能应用成熟的载体病毒,而载体病毒是我们的专攻领域,在我们这些数据出现之前,你选择的腺病毒无疑是最优的,但是现在不同了,所以我来提供一种
解决方案。”陈院士打开笔记本电脑,“我们实验室开发了一套'腺病毒血清型混合载体库技术。简单说,就是针对同一个治疗基因,构建多种不同血清型的载体版本。治疗前检测患者的抗体谱,选择患者没有抗体的血清型载体进
行个性化投送。”
屏幕上展示着十二种不同血清型腺病毒的基因改造方案,每一种都适配了K因子的表达盒。
“这需要庞大的生产体系和复杂的检测流程。”宋子墨说。
“但解决了根本问题。”杨平已经拿起笔开始计算,“而且,如果结合我们刚设计的双标志物验证锁,安全性和有效性都能大幅提升。”
杨平开始将陈教授的新技术引入进行分析,大家开始重新讨论载体。
不知不觉,已经是晚上十二点,初步的合作方案敲定:陈院士团队提供血清型改造技术和混合载体库,三博团队负责整合靶向系统和临床转化,双方共享知识产权,共同推进。
“这可能是我们最大的技术瓶颈得到解决的机会。”宋子墨说。
“但也是最大的挑战。”杨平揉了揉太阳穴,“意味着所有生产线要改造,所有培训内容要更新,所有临床方案要修订,相当于重来一遍。”
“你担心吗?”宋子墨问道。
杨平沉默了一会儿:“担心,但更担心的是如果我们明知道问题存在却不去解决,未来因此治疗失败的患者,会让我们无法面对。
大家点点头,这就是杨教授,永远把患者安全和技术完善放在第一位,哪怕