故事讲述的是从东京都西部被分割出来的这座都市中，“超能力开发”被列为学校课程的一部分（学生作为人体科学实验对象）。在二百三十万人口中，有八成都是学生，所以被称为学园都市。他们每天都在超能力开发上进行相互竞争。根据能力高低不同，可以分为6级，从无能力（level0）到超能力（level5）。故事的主角上条当麻是学园里的一个无能力者，但并非完全没有能力，他的能力是能够将一切异能之力无效化。他只有右手能够使用这种能力，还给自己的这种连上帝的奇迹都能抹杀的能力取名为“幻想杀手”。而正因为他的右手似乎把神的祝福都给抹杀掉的缘故，导致自己一直过著不幸的生活。某一个暑假的日子，在家里的阳台上，他遇见了一位修女；这位少女自称自己的名字叫“茵蒂克丝”，并是从魔法的世界逃了出来，现在正在被魔法师追赶中。就这样，掌握了十万三千本究极魔法书的少女与拥有抹杀一切奇迹的神上之手的少年，将面临一系列故事……
学园都市
学生
第7学区·某高中绝非什么升学学校，而是很没个性的“极为一般的学校”。
第7学区·常盘台中学学园都市中在超能力开发方面排名前五的名门女校。学生总数约180人，在学条件之一为“等级3强能力者以上”，最弱的是强能力者（等级3），还有47名等级4大能力者，顶点则是两位超能力者（等级5）。
世界观
在《魔法禁书目录》的世界中可以划分出成好几个不同的团体，其中包括：从很久以前开始，就以各种形式对世界舞台造成影响，能处理超自然、神秘、奇迹的集合体——魔法阵营；从很久以前就已经存在，但实际上到了近代后，存在感才急剧增加，改写世界常识的——科学阵营：以及同时受到双方强烈影响，却没有特别感觉到双方存在的世界——一般民众。
科学阵营
【学园都市】占据东京都的三分之一（将东京西部占据，并占yǒu埼玉县和神奈川县一部分的圆形城市），居住着230万名人口，其中八成人口是学生的巨大都市。分为23个学区。和外部隔离，拥有领先世界20~30年以上的最尖端科技。所有学生都接受超能力开发。由“统括理事会”全权管理。为防止技术、超能力者外泄，对人口进出有严格的限制。都市不存在警察，取而代之的是从学生中挑选出的风纪委员和教师自愿参与的警备员维护治安，甚至可以组织成军队。
【科学结社】学园都市的敌对组织。过去与天井亚雄接触过，所以对“树形图设计者”相当了解。“残骸”事件中，接受美国的肯呢迪角（位于美国卡纳维尔角的太空基地）派遣计划侵入学园都市夺取“树形图设计者”的核心“残骸”。接触结标淡希，结果被黄泉川爱穗摧毁。
【反学园都市科学守卫者】背叛学园都市的二十七所协助机构所组成的组织。因为各企业的专门性太高，无法独立经营，所以二十七家企业统合为三个集团。在东欧巴盖吉城举办“天择者”大赛，最后在“木原”和“捣蛋鬼”冲突后解体。
魔法阵营
【十字教】
以现实中的基督教为原型。广义的十字教分成很多教派，大体上可以被分为天主教（旧教）和新教两大派别，其中在旧教中拥有最强大势力的是以梵蒂冈为中心的罗马正教、以俄罗斯为根据地的俄罗斯成教、以圣乔治大圣堂为核心的英国清教。
【罗马正教】
在十字教当中最大宗派，在世界上拥有二十亿信徒，由一位教皇及一百四十一位枢机主教所管理，在一百一十三个国家都拥有教会。在内部拥有各式各样的派系。罗马教皇是以选举产生，如同“负责世界的管理与运营”的特征所示，经常注意学园都市或其他势力的动静。
神之右席罗马正教最暗部。原本以历代罗马教皇“咨询对象”立场所成立，拥有连教皇也有时也必须依赖的知识与力量，不知从何时开始成为罗马正教的中心。“神之右席”的成员有四位，分别对应天使中最重要的四大天使，会配合需要不断更换“内容”而存续着。他们利用人类魔力和天使之力能量彼此的相似性，来直接操控天使之力。然这么做能使用的力量非常大，但性质上却受到对应的天使处处限制，所以无法使用一般魔法，结果反而没那么自由。
【英国清教】
位于英国的十字教旧教三大派系之一，在狩猎魔女、异端审问、宗教裁判等关于“魔法师”的文化与技术方面特别发达。十六世纪时英王亨利八世为了对抗罗马正教而在自己的国内设立的独自的十字教系统，也是英国的国教。表面上英国清教的总部设在坎特伯雷座堂，但实际的决策权已经完全转移到圣乔治大教堂。内部派系林立，势力复杂。麾下有许多分支和分派，诸如必要之恶教会、天草式十字凄教（天草式派）、雅妮丝部队（罗马正教在伦敦的新分派）等。
必要之恶教会隶属于第零圣堂区，以保管世界各地魔道书的“禁书目录”为助力