萧铣派他的齐王张绣进攻长沙，董景珍对张绣说：“‘前年醢彭越，往年杀韩信’，您没看到这些先例吗？为什么要互相攻打！”张绣不回答，进兵包围长沙。董景珍想突围逃走，被部下杀死；萧铣任命张绣为尚书令。张绣仗着功劳骄横跋扈，萧铣又杀了他。因此功臣众将都有叛离之心，兵力更加衰弱。
王世充派他哥哥的儿子代王王琬、长孙安世到窦建德处回访，并且请求出兵。
突厥伦特勒在并州，成为百姓的大患，并州总管刘世让设计擒获了他。高祖听说后，非常高兴。张道源跟随窦建德在河南，秘密派人到长安，请求出兵进攻洺州以震动太行山以东地区。丙午日（十四日），高祖下诏任命刘世让为行军总管，让他带兵从土门出发，奔赴洺州。
己酉日（十七日），瓜州刺史贺拔行威抓获骠骑将军达奚暠，起兵反叛。
这一年，李子通渡过长江进攻沈法兴，夺取京口。沈法兴派他的仆射蒋元超抵抗，在庱亭交战，蒋元超战败而死，沈法兴放弃毘陵，逃奔吴郡。于是丹杨、毘陵等郡都向李子通投降。李子通任命沈法兴的府掾李百药为内史侍郎、国子祭酒。
杜伏威派行台左仆射辅公祏率领数千士兵进攻李子通，任命将军阚棱、王雄诞为副将。辅公祏渡过长江进攻丹杨，攻克该城，进军驻扎在溧水，李子通率领部众数万抵抗。辅公祏挑选精锐士兵一千人，手持长刀作为前锋；又让一千人跟随在后，说：“有后退的就斩杀。”自己率领其余部众，又跟在后面。李子通布下方阵前进，辅公祏的前锋一千人拼死战斗，辅公祏又张开左右两翼攻击他，李子通败逃，辅公祏追击，反而被他打败，返回，关闭营垒不出战。王雄诞说：“李子通没有营垒壁垒，又对初胜习以为常，乘他没有防备攻击他，可以打败。”辅公祏不听从。王雄诞率领自己的私属部队数百人夜里出击，顺风放火，李子通大败，降服他的士兵数千人。李子通粮食吃尽，放弃江都，退保京口，长江以西的土地全部归入杜伏威，杜伏威迁居丹杨。
李子通又向东逃到太湖，收集逃散的部众，得到二万人，在吴郡袭击沈法兴，大败沈法兴。沈法兴率领左右数百人弃城逃走，吴郡贼帅闻人遂安派他的将领叶孝辩迎接他，沈法兴中途后悔，想杀死叶孝辩，改向会稽。叶孝辩发觉，沈法兴窘迫，投江溺死。李子通的军势重新振作，率领他的群臣迁都到馀杭，全部收编沈法兴的地盘，北起太湖，南到五岭，东包会稽，西抵宣城，都归他所有。
广州、新州二州的贼帅高法澄、沈宝彻杀死隋朝官员，占据州城，归附林士弘，汉阳太守冯盎击败他们。不久沈宝彻哥哥的儿子沈智臣又在新州聚集军队，冯盎带兵攻击。战斗刚开始，冯盎脱下头盔大喊：“你们认识我吗？”贼军大多丢下武器袒露上身下拜，于是溃散，擒获沈宝彻、沈智臣等人，岭外于是平定。
窦建德的行台尚书令恒山人胡大恩请求投降。
唐高祖神尧大圣光孝皇帝 武德四年（辛巳，公元621年）
春季，正月癸酉日（十三日），高祖任命胡大恩为代州总管，封定襄郡王，赐姓李。代州石岭以北，自从刘武周作乱后，寇盗充斥，胡大恩迁镇雁门，讨伐攻击，全部平定。
稽胡首领刘屳成有部落数万人，成为边境寇患；辛巳日（二十一日），高祖下诏命令太子李建成统领各军讨伐他。
王世充的梁州总管程嘉会率领所部前来投降。
杜伏威派他的将领陈正通、徐绍宗率领精兵二千人，前来会同秦王李世民进攻王世充，甲申日（二十四日），进攻梁县，攻克该县。
丙戌日（二十六日），黔州刺史田世康进攻萧铣的五州、四镇，全部攻克。
秦王李世民挑选精锐骑兵一千多人，都穿黑衣披黑甲，分为左右两队，让秦叔宝、程知节、尉迟敬德、翟长孙分别率领。每次作战，李世民亲自披上黑甲率领他们作为前锋，乘机进攻，所向无不摧破，敌人畏惧他们。行台仆射屈突通、赞皇公窦轨带兵巡视军营屯驻，突然与王世充相遇，交战不利。秦王李世民率领黑甲军救援他们，王世充大败，俘获他的骑将葛彦璋，俘虏斩杀六千多人，王世充逃回。
李靖向赵郡王李孝恭陈述攻取萧铣的十条计策，李孝恭上奏给朝廷。二月辛卯日（初二），改信州为夔州，任命李孝恭为总管，让他大量制造舰船，练习水战。因为李孝恭没有经历过军旅之事，任命李靖为行军总管，兼任李孝恭的长史，将军队事务委托给他。李靖劝说李孝恭全部召来巴、蜀酋长的子弟，根据才能授予官职，安置在身边，表面上显示提拔任用，实际上是作为人质。
王世充的太子王玄应率兵数千人，从虎牢运粮进入洛阳，秦王李世民派将军李君羡截击，大败王玄应，王玄应仅自身逃脱。
李世民让宇文士及上奏请求进军包围东都洛阳，高祖对宇文士及说：“回去告诉你们大王：现在攻取洛阳，只是想停止战争。攻克城池的时候，皇帝的车驾仪仗、图书典籍、器械，不是私