当初，隋炀帝亲自征讨吐谷浑，吐谷浑可汗伏允率领数千骑兵逃奔党项，隋炀帝立他留在中原作人质的儿子慕容顺为可汗，让他统领剩余部众，但没能进入吐谷浑就返回了。适逢中原丧乱，伏允又返回收复了原有土地。高祖即位后，慕容顺从江都回到长安，高祖派使者与伏允联系和好，让他进攻李轨，答应将慕容顺送还。伏允很高兴，起兵进攻李轨，多次派遣使者入朝进贡并请求放回慕容顺，高祖送慕容顺回去。
闰二月，朱粲派遣使者请求投降，高祖下诏任命朱粲为楚王，听任他自己设置官属，见机行事。
宇文化及用珍宝财物引诱海边众贼，贼帅王薄率领部众归附他，与他共同守卫聊城。
窦建德对他的部下说：“我是隋朝的百姓，隋朝是我的君主；如今宇文化及弑君叛逆，就是我的仇人，我不能不讨伐！”于是带兵奔赴聊城。
淮安王李神通进攻聊城，宇文化及粮食用尽，请求投降，李神通不答应。安抚副使崔世干劝李神通答应他，李神通说：“军士风餐露宿这么久了，贼军粮食耗尽，无计可施，很快就能攻克，我应当攻取聊城以显示国威，并且散发城中的玉帛来犒劳将士；如果接受他们投降，那用什么来赏赐军队呢！”崔世干说：“如今窦建德就要到了，如果宇文化及未被平定，内外受敌，我军必然失败。不进攻就能使敌人投降，作为功劳是很容易的，为什么贪图那些玉帛而不接受投降呢！”李神通大怒，把崔世干囚禁在军中。不久，宇文士及从济北运来粮食接济，宇文化及的军队稍微振作，于是又抵抗坚守。李神通督促军队攻城，贝州刺史赵君德率先攀上城垛登城，李神通心里嫉妒他的功劳，鸣金收兵不战。赵君德大骂着下了城，于是未能攻克。窦建德军即将到达，李神通带兵撤退。
窦建德与宇文化及连续交战，大败宇文化及，宇文化及又退保聊城。窦建德指挥军队从四面猛攻，王薄打开城门迎入。窦建德进入聊城，活捉了宇文化及，先去谒见隋朝萧皇后，说话都自称臣，身穿素服为隋炀帝哭丧尽哀；收取传国玉玺及皇帝仪仗，安抚慰问隋朝的百官，然后抓住叛逆党羽宇文智及、杨士览、元武达、许弘仁、孟景，召集隋朝百官当众斩首，将首级悬挂在军门之外。用囚车载着宇文化及和他的两个儿子宇文承基、宇文承趾到襄国，将他们斩首。宇文化及临死，没有别的话，只说：“没有辜负夏王（窦建德）！”
窦建德每次作战胜利、攻克城池，得到的财物，全部分给将士，自己什么都不取。又不吃肉，常吃蔬菜，粗米饭；妻子曹氏，不穿绫罗绸缎，使用的奴婢侍妾，才十多人。等到打败宇文化及，获得隋朝宫女数以千计，立即将她们遣散。任命隋朝黄门侍郎裴矩为左仆射，掌管官员选拔；兵部侍郎崔君肃为侍中，少府令何稠为工部尚书，右司郎中柳调为左丞，虞世南为黄门侍郎，欧阳询为太常卿。欧阳询是欧阳纥的儿子。其余的人根据才能授予官职，委以政事。那些不愿留下，想到关中或东都去的人，也听任其便，并给予路费粮食，派兵护送他们出境。隋朝骁果军还有近万人，也各自遣散，任由他们到想去的地方。又和王世充结好，派遣使者奉表章给隋朝皇泰主，皇泰主封他为夏王。窦建德出身于盗贼，虽然建立了国家，但没有典章制度，裴矩为他制定朝廷礼仪、法律条令，窦建德非常高兴，经常向他咨询礼仪典制。甲辰日（初五），高祖考核群臣政绩，以李纲、孙伏伽为第一。于是设盛大宴会，对裴寂等人说：“隋朝因为君主骄奢、臣子谄媚而失去天下，朕即位以来，经常虚心求谏，然而只有李纲比较能竭尽忠诚，孙伏伽可以称得上正直。其他人仍然沿袭隋朝的坏风气，只是俯首帖耳罢了，这哪里是朕所希望的！朕把你们看作爱护的孩子，你们应当把朕看作慈祥的父亲。有什么想法一定要说尽，不要自己隐瞒。”于是下令废除君臣之间的礼敬，尽欢才罢宴。
高祖派遣前御史大夫段确出使到朱粲处。
当初，高祖任隋朝殿内少监，宇文士及任尚辇奉御，高祖与他关系很好。宇文士及跟随宇文化及到黎阳，高祖亲写诏书召他，宇文士及暗中派家僮从小路到长安，又通过使者进献金环。宇文化及到魏县，兵力日益窘迫，宇文士及劝他归降唐朝，宇文化及不听，内史令封德彝劝说宇文士及到济北征督军粮以观察形势变化。宇文化及称帝，立宇文士及为蜀王。宇文化及死后，宇文士及和封德彝从济北前来投降。当时宇文士及的妹妹是唐高祖的昭仪，因此授予宇文士及上仪同之职。高祖因为封德彝是隋朝旧臣，却谄媚奸巧不忠，深深责备了他，罢官遣送回家。封德彝用秘策求取高祖欢心，高祖很高兴，不久任命他为内史舍