明帝派吴兴人沈桢去游说沈充，许诺让他当司空。沈充说：“三司是众人仰望的重任，岂是我能胜任的！礼厚言甜，正是古人所畏惧的。况且大丈夫共事，应该始终如一，怎能中途改变，那样的话天下谁还能容我！”于是发兵赶往建康。宗正卿虞潭因生病回到会稽，听说此事后，在余姚起兵讨伐沈充，明帝任命虞潭兼领会稽内史。前安东将军刘超、宣城内史钟雅都起兵讨伐沈充。义兴人周蹇杀死王敦任命的太守刘芳，平西将军祖约驱逐了王敦任命的淮南太守任台。
沈充率领一万多人与王含的军队会合，司马顾飏劝沈充说：“现在要干大事，但天子已经扼守住咽喉要地，我军锐气受挫，士气低落，相持日久，必然招致灾祸失败。现在如果决开栅塘，用玄武湖的水来淹灌京城，乘着水势，用水军发动攻击，这是上策；趁着刚到的锐气，合并东部（王含）和西部（沈充自己）军队的力量，分十路同时进攻，兵力对比超过官军一倍，按理必定能摧毁敌人，这是中策；转祸为福，召来钱凤议事，趁机杀了他向朝廷投降，这是下策。”沈充都没有采用，顾飏逃回吴地。
丁亥（七月十六日），刘遐、苏峻等率领一万精锐士兵到达建康，明帝夜间接见并慰劳他们，赏赐将士们各有差别。沈充、钱凤想趁北方部队刚到，疲乏困顿之际攻击他们，乙未（七月二十四日）夜，沈充、钱凤从竹格渚渡过秦淮河。护军将军应詹、建威将军赵胤等人抵抗，战斗不利，沈充、钱凤攻到宣阳门，拔除防御栅栏，正要进攻，刘遐、苏峻从南塘横向攻击，大败沈充、钱凤军队，跳水淹死的有三千人。刘遐又在青溪击败沈充。
寻阳太守周光听说王敦起兵，率领一千多人赶来。到达后，请求见王敦。王应以王敦病重为借口推辞。周光退出来说：“我远道而来却见不到他，王公难道已经死了吗！”急忙去见他的哥哥周抚说：“王公已经死了，哥哥你为什么还要和钱凤一起作贼！”众人都很惊愕。
丙申（七月二十五日），王含等人焚烧营垒，乘夜逃跑。丁酉（二十六日），明帝回到皇宫，大赦天下，唯有王敦的党羽不在赦免之列。命令庾亮督察苏峻等人追赶到吴兴讨伐沈充，温峤督察刘遐等人追赶到江宁讨伐王含、钱凤，分别命令各位将领追击他们的党羽。刘遐的部下军人纵容部下大肆虏掠，温峤责备他说：“天道帮助顺应天理的人，所以王含被剿灭，怎么能乘着混乱也作乱呢！”刘遐惶恐不安，叩拜谢罪。
王含想逃奔荆州（投靠王舒），王应说：“不如去江州（投靠王彬）。”王含说：“大将军（王敦）平日和江州关系怎么样，你却想投奔他？”王应说：“这正是应该去投奔他的原因。江州（王彬）在别人强盛的时候，敢于坚持不同立场，这不是常人能做到的，现在看到我们困厄，必定会有怜悯之心。荆州（王舒）遵守法度，岂能超出常规办事呢！”王含不听，于是逃奔荆州。王舒派军队迎接他们，将王含父子沉入长江淹死。王彬听说王应要求，秘密准备了船只等候；王应没来，王彬深感遗憾。钱凤逃到阖庐洲，周光将他斩首，自己到朝廷请求赎罪。沈充逃跑迷了路，误入旧部将吴儒家。吴儒诱骗沈充进入夹墙内，笑着对沈充说：“我可以得到三千户侯的封赏了！”沈充说：“你如果凭义气保全我，我家必定厚厚地报答你。你如果为了利益杀我，我死了，你的家族也会灭绝。”吴儒于是杀了他，将首级传送到建康。王敦的党羽全部被平定。沈充的儿子沈劲应当连坐被诛杀，同乡钱举把他藏了起来，得以幸免；后来沈劲果然灭绝了吴氏全家。
有关部门挖开王敦的坟墓，拖出尸体，烧毁他的衣冠，让他跪着然后斩首。将他的头和沈充的头一同悬挂在南桁（朱雀桁）上示众。郗鉴对明帝说：“前朝诛杀杨骏等人，都是先施加官刑（极刑），然后才允许家属收葬。臣认为帝王的诛罚执行于上，私人的情义施行于下，应该允许王敦家属收葬，在道义上更显宽弘。”明帝同意了。司徒王导等人都因为讨伐王敦的功劳受到封赏。
周抚和邓岳一起逃亡，周光想资助他的哥哥并捉拿邓岳。周抚发怒说：“我和邓岳一同逃亡，你为什么不先杀我！”正好邓岳到来，周抚出门远远地对他说：“你还不快走！现在连骨肉亲人都还想加害，何况是别人呢！”邓岳调转船头逃走，与周抚一起逃入西阳蛮中。第二年，皇帝下诏赦免王敦的党羽，周抚、邓岳出来自首，得以免去死罪，但被禁锢（禁止做官）。
原吴国内史张茂的妻子陆氏，倾尽家产，率领张茂的部下作为先锋讨伐沈充，为她的丈夫报仇。沈充失败后，陆氏到朝廷上书，为张茂未能克敌承担责任（谢罪）；朝廷下诏追赠张茂为太仆。
有关部门上奏：“王彬等人是王敦的亲族，都应当除名（革职）。”明帝下诏说：“司徒王导大义灭亲，尚且要宽恕他的百代子孙，何况王彬等都是王导的近亲呢！”全部不予追究。
有诏书说：“王敦的主要属官（纲纪）除名，僚属（参佐）禁锢。”温峤上疏说：“