湖州守将张天骐是张士诚麾下老将，防守颇为顽强。
冯国胜采取围城打援之策，一面筑垒围困湖州，一面分兵击溃了来自杭州的潘元明部援军。
与此同时，汤和率另一路大军，进攻平江南面的嘉兴。
嘉兴守将宋兴本是苗军降将，与张士诚并非一心，在汤和猛攻及劝降之下，抵抗意志薄弱，很快便开城投降。
汤和迅速巩固嘉兴防务，切断了平江与杭州方向的另一条联系。
得知湖州、嘉兴告急，张士信不得不从平江派出大将李伯升，率数万兵马驰援湖州。
然而李伯升军队刚出平江不远，便在皂林（今桐乡乌镇附近）遭遇徐达亲自率领的埋伏。
徐达用兵沉稳狠辣，以逸待劳，大破李伯升军，李伯升仅以身免，狼狈逃回平江。
湖州在外无援兵、内无斗志的情况下，坚守数月后，守将张天骐见大势已去，在部下的劝说下，开城向冯国胜投降。
至此，平江的南北两翼屏障尽失，陷入三面被围的窘境。
只剩下东面与松江府（今上海部分地区）尚存一线联系，但也岌岌可危。
剪除羽翼后，徐达、汤和、冯国胜三路大军会师于平江城下。
面对这座城高池深、储粮充足的坚城，强攻必然损失惨重。
徐达采纳了谋士“锁城法”的建议，决定进行长期围困，耗尽城内生机。
吴军在平江城外构筑了绵延数十里的坚固工事，架设了大量箭楼、炮台（以抛石机为主）。
徐达坐镇阊门，汤和驻军盘门，冯国胜屯兵胥门，其他将领分守各门，将平江城围得水泄不通，连飞鸟都难以逾越。
徐达还下令在军营周围每隔一段距离就筑起一座了望塔，与城墙等高，监视城内一举一动。
又架设了多座“襄阳炮”（从鄱阳湖大战夺陈友谅的，又加以改进型回回炮），日夜不停地向城内抛射巨石、
火罐，虽不能立刻破城，却极大地打击了守军士气，扰乱了城内秩序。
张士诚不甘坐以待毙，几次组织精锐部队出城突围。
他曾亲率被称为“十条龙”的贴身亲军，皆衣锦袍、持银槊，
试图从胥门方向打开缺口。
这支部队确实悍勇，一度冲动了冯国胜的阵脚。
但冯国胜临危不乱，指挥部下死战，同时徐达迅速调遣援军夹击。
在吴军密集的箭雨和前赴后继的冲击下，
“十条龙”死伤殆尽，张士诚本人也马失前蹄，差点被俘，幸得亲兵拼死救回。
几次突围失败，损失了大量有生力量，张士诚集团内部的矛盾也开始激化。
丞相张士信依旧不改奢靡习气，甚至在城头督战时，还让人扛着银交椅，设置帷幕，
与参政谢节等人大吃大喝，结果被城下明军的抛石机发射的石弹击中头颅，当场毙命！
主帅如此荒唐毙命，守军士气更是跌落谷底。
围城进入第八个月，平江城内的情况已极度恶化。
最初富足的存粮逐渐消耗殆尽，米价飙升到天文数字，后来连米都没有了，百姓只能以糟糠、树皮、
草根充饥，甚至出现了人相食的惨剧。
饿殍遍地，瘟疫流行，昔日的人间天堂变成了活地狱。
张士诚几次想投降，但又心存侥幸，且担心朱元璋不会放过自己。
其间，朱元璋曾数次派人射书入城劝降，甚至让降将李伯升通过旧部关系潜入城中，当面劝说张士诚。
李伯升声泪俱下：
“初公所倚重者，湖州、嘉兴、杭州也，今皆失矣。
独守此城，恐变从中起，公虽欲死，不可得矣。
莫若顺天命，遣使金陵，称公所以归义救民之意，开城门，幅巾待命，当不失万户侯。
且公之地，譬如博者，得人之物而复失之，于公何损？”
张士诚仰首沉思良久，说：
“足下且休，待吾熟思之。”
但最终，他还是选择了顽固到底，或许是称王已久的尊严让他无法低头。
九月， 平江城在经历了长达十个月的围困后，终于到了最后的时刻。
城内守军饿得连兵器都拿不稳，毫无斗志。
初八日黎明，徐达下达了总攻命令。明军首先从盘门、胥门方向发起猛攻。
负责守卫葑门的张士诚女婿潘元绍见大势已去，率先开城投降。
吴军如同潮水般涌入城内。
张士诚得知城破，收集了仅存的二三万残兵，在万寿寺东街进行最后的巷战，但很快就被击溃。
他仓皇逃回宫中（原吴王府），对其妻刘氏说：
“我败且死矣，若曹何为？”
刘氏凄然道：
“君勿忧