建安十六年（公元211年）
正月，曹操任命世子曹丕为五官中郎将，设置属官，作为丞相的副手。
三月，曹操派司隶校尉钟繇讨伐张鲁，让征西护军夏侯渊等人从河东出兵，和钟繇会师。仓曹属高柔劝谏说：“大军西进，韩遂、马超肯定会怀疑是要攻打他们，到时必然联合起来反叛。不如先安抚关中地区，关中平定了，汉中发一道檄文就能拿下。”曹操没听。果然，关中的马超、韩遂等十路人马纷纷反叛，集结了十万大军，驻守潼关。曹操派曹仁都督各军抵御，下令坚守营垒，不要出战。同时，他让曹丕留守邺城，命程昱协助曹丕处理事务，徐宣担任左护军统领留守军队，国渊任居府长史，负责留守的各项事宜。
七月，曹操亲自率军攻打马超等人。很多人说：“关西兵擅长使用长矛，不挑选精锐做前锋，很难抵挡。”曹操却说：“仗怎么打，主动权在我们，不在敌人。他们就算擅长用长矛，我也能让他们刺不出来，你们就等着看吧。”
八月，曹操抵达潼关，和马超隔着潼关扎营对峙。他表面上紧逼潼关，暗中却派徐晃、朱灵率领四千步骑兵从浦阪津渡河，在黄河西岸扎营。闰八月，曹操准备从潼关北渡黄河。士兵先过河，曹操带着一百多名虎卫军留在南岸断后。马超突然率领一万多步骑兵发起攻击，箭如雨下，曹操却还坐在胡床上镇定自若。许褚赶紧扶曹操上船，划船的船工被箭射死，许褚左手举着马鞍为曹操挡箭，右手划船。校尉丁斐放出一群牛马引诱敌人，贼兵忙着抢夺牛马，曹操这才趁机渡河。之后，曹操从蒲阪渡过西河，沿着黄河修建甬道向南推进。马超等人退守渭口，曹操则设下疑兵，暗中用船运兵渡过渭水，搭建浮桥，趁夜在渭水南岸扎营。马超趁夜发动袭击，却中了曹操的埋伏，被打得大败。
马超退守渭南后，派人求和，表示愿意割让黄河以西的土地，曹操拒绝了。九月，曹操大军全部渡过渭水。马超多次挑战，曹操坚守不出。马超又坚决请求割地，并愿意送儿子做人质。贾诩建议曹操假意答应。曹操问接下来该怎么办，贾诩说：“离间他们就行。”曹操立刻明白了。韩遂请求和曹操见面，两人以前有交情，于是骑着马交谈了很久，却不聊军事，只回忆在京城的旧事，说说笑笑。当时，马超等西凉将士和胡人士兵挤在周围围观，曹操笑着对他们说：“你们想看曹公长啥样？我也和普通人一样，没四只眼睛两张嘴，只是智谋多一些罢了！”
见面结束后，马超等人问韩遂：“曹操说了什么？”韩遂说：“没说什么。”马超等人起了疑心。过了几天，曹操又给韩遂写信，故意在信上涂改很多地方，像是韩遂修改过的样子，马超等人对韩遂更加怀疑。曹操见时机成熟，约定日期决战。他先用轻装部队挑战，打了很久后，突然派出虎豹骑夹击，西凉军大败，成宜、李堪等将领被杀。韩遂、马超逃往凉州，杨秋逃往安定。
战后，将领们问曹操：“一开始贼兵守住潼关，渭北道路空虚，您不从河东攻打冯翊，反而在潼关对峙，过了很久才北渡黄河，这是为什么？”曹操解释说：“贼兵守潼关，如果我进兵河东，他们必然分兵把守各个渡口，那西河就没法渡了。所以我大张旗鼓逼近潼关，贼兵果然全部南下防守，西河守备空虚，徐晃、朱灵才能顺利拿下西河。之后我北渡黄河，贼兵不敢和我争夺西河，就是因为有这两位将军在。我用车辆连接、树立栅栏，修甬道向南推进，既能保证不被打败，又能让敌人轻敌。渡过渭水后坚守营垒，敌人来攻也不出战，就是为了让他们骄傲自大，所以他们不修建营垒，反而来请求割地。我顺着他们的意思答应，是为了让他们放松警惕，等我养精蓄锐后，突然发动攻击，这就是‘疾雷不及掩耳’。用兵的变化，从来都不是固定的。”
刚开始，关中各路叛军每来一部，曹操就面露喜色。将领们问原因，曹操说：“关中地域辽阔，如果贼兵各自凭借险要地形据守，我们征讨起来，一两年都平定不了。现在他们都聚集在一起，人数虽多，但互不统属，没有统一的主帅，我们一举就能消灭他们，反而更容易成功，所以我高兴。”
十月，曹操从长安向北征讨杨秋，包围安定。杨秋投降，曹操恢复了他的爵位，让他留下来安抚百姓。十二月，曹操从安定返回，留下夏侯渊驻守长安，任命议郎张既为京兆尹。张既积极招抚流民，恢复县城，深受百姓爱戴。马超、韩遂叛乱时，弘农、冯翊很多县都响应，但河东百姓始终没有反叛。曹操和马超隔着渭水对峙时，军粮全靠河东供应。打败马超后，河东还剩下二十多万斛粮食，曹操于是将河东太守杜畿的俸禄提升到中二千石。
在益州，法正担任刘璋的军议校尉，但一直不受重用，还被一同客居益州的同乡看不起，心里十分郁闷。益州别驾张松和法正关