夏天，先零羌侵犯临洮。来歙向刘秀推荐马援担任陇西太守，马援到任后，率军攻打先零羌，大获全胜。
公孙述任命王元为将军，让他和领军环安在河池抵御汉军。六月，来歙与盖延等人进攻王元、环安，将其击败，攻克下辨后乘胜进军。蜀人十分恐惧，就派刺客行刺来歙。来歙受伤严重，但没有立刻死去，派人紧急召见盖延。盖延见到来歙受伤的样子，趴在地上悲痛大哭，不敢抬头看他。来歙生气地斥责道：“虎牙将军（盖延）怎么能这样！我被刺客袭击，没办法再为国家效力，所以叫你来，是想把军事托付给你，你却像个女人一样哭哭啼啼！我虽然身负重伤，难道就不能下令杀了你吗？”盖延这才收起眼泪，勉强起身，接受来歙的嘱托。来歙亲自写表章给刘秀：“臣在深夜人静时，被不知什么人刺伤，伤到了要害部位。臣不怕死，只是遗憾没能尽到职责，给朝廷丢脸。治理国家以选拔贤才为根本，太中大夫段襄刚正不阿，可以重用，希望陛下明察。还有，臣的兄弟不成器，恐怕日后会犯错，希望陛下能多加管教。”写完，来歙扔下笔，抽出匕首自杀身亡。刘秀得知后大为震惊，看了表章后泪流不止，派扬武将军马成代理中郎将，接替来歙的职务。来歙的灵柩运回洛阳时，刘秀身穿素服亲自吊唁、送葬。
赵王刘良跟随刘秀为来歙送丧返回，进入夏城门时，和中郎将张邯争抢道路，刘良大声呵斥张邯让他调转车头，又责骂守门的官员，让其向前跑了几十步。司隶校尉鲍永上书弹劾：“赵王刘良没有藩王的礼仪，这是大不敬之罪。”刘良是刘秀的近亲，地位尊贵，鲍永却敢于弹劾他，这让朝廷上下都对律法肃然起敬。鲍永征召扶风人鲍恢担任都官从事，鲍恢也是刚正不阿，不畏强权。刘秀常说：“皇亲国戚都得收敛，避让这两位姓鲍的。”鲍永到霸陵县巡视，路过更始帝刘玄的陵墓，他下车跪拜，痛哭一场后才离去。西行到扶风时，他杀牛祭奠苟谏的坟墓。刘秀听说后心中不满，问公卿大臣：“鲍永这样做，你们怎么看？”太中大夫张湛回答：“仁爱是行为的根本，忠诚是道义的核心。有仁爱之心的人不会遗忘旧交，忠诚的人不会忘记君主，这是高尚的品德。”刘秀听后，才消除了不满。
刘秀亲自率军征讨公孙述，秋天七月，大军抵达长安。
公孙述派延岑、吕鲔、王元、公孙恢率领全部兵力，在广汉和资中抵御汉军，又派侯丹率领两万多人在黄石防守。岑彭让臧宫率领五万投降的士兵，从涪水向平曲进军，抵御延岑；自己则分兵乘船顺江而下回到江州，再逆都江而上，突然袭击侯丹，将其打得大败。随后，岑彭日夜兼程，奔袭两千多里，一举攻克武阳，还派精锐骑兵火速攻打广都，距离成都仅有几十里。汉军来势迅猛，所到之处蜀军望风而逃。起初，公孙述听说汉军在平曲，所以派大军前往迎战。等岑彭到了武阳，绕到延岑军队后方，蜀地上下一片震惊。公孙述大惊失色，用拐杖敲打着地面说：“这怎么可能！他是神人吗！”此时延岑在沅水部署了大量兵力。臧宫虽然人马众多，但粮草短缺，运输又跟不上，投降的士兵都想逃跑，一些郡县也重新聚众自保，观望局势。臧宫想撤军，又怕士兵哗变。正巧刘秀派谒者率领军队去支援岑彭，其中有七百匹马，臧宫假传圣旨，把这些马调配给自己，然后日夜进军。他一路上多多布置旗帜，让士兵登山击鼓呐喊，左边是骑兵，右边是步兵，沿着河岸行进，喊杀声震动山谷。延岑没想到汉军突然杀到，登山一看，惊恐万分。臧宫趁机发动攻击，大败延岑，蜀军被斩杀和溺水而死的有一万多人，河水都被染红了。延岑逃往成都，他的部下全部投降，汉军缴获了大量的兵马和珍宝。此后，臧宫乘胜追击，投降的蜀军多达数十万。汉军抵达平阳乡时，王元率领部下投降。刘秀给公孙述写信，分析了投降和抵抗的不同后果，表明自己说话算数。公孙述看完信后叹息不已，拿给亲信们看。太常常少、光禄勋张隆都劝公孙述投降，公孙述说：“国家的兴衰都是天命，哪有天子投降的道理！”从此，再也没人敢提投降的事。常少和张隆都因为忧愁过度而死。刘秀从长安返回洛阳。
十月，公孙述派刺客假扮成逃亡的奴仆，向岑彭投降，趁夜晚将岑彭刺杀。太中大夫、监军郑兴暂时接管军队，等待吴汉前来交接。岑彭治军严谨，对百姓秋毫无犯。邛谷王任贵听说了岑彭的威望，派人从数千里之外赶来投降。可惜此时岑彭已遇害，刘秀把任贵进献的财物全部赐给了岑彭的妻子儿女。蜀地百姓为岑彭立庙祭祀。
马成等人攻破河池，平定了武都。先零羌的多个部落，共计数万人，聚集在一起抢掠侵扰，在浩亹隘据守。马成和马援深入敌境讨伐，大败羌人，把投降的羌人迁徙安置到天水、陇西、扶