齐国的丞相卜式上书，表示愿意和儿子以及齐国熟悉水战的人一起去为攻打南越而效力。汉武帝下诏褒奖卜式，赐给他关内侯的爵位，六十斤黄金，十顷田地，并向天下公布这件事；但天下人都没有响应。当时列侯有上百个，却都不想请求从军去攻打南越。正好九月要举行尝酎仪式，祭祀宗庙，列侯们按照规定要献上黄金助祭。少府检查黄金时，发现有些列侯所献黄金分量不足或者成色不好，汉武帝下令以对宗庙不敬的罪名弹劾他们，被剥夺爵位的有一百零六人。辛巳日，丞相赵周因为知道列侯所献酎金分量不足却不检举，被关进监狱，自杀了。
丙申日，汉武帝任命御史大夫石庆为丞相，封他为牧丘侯。当时国家事情很多，桑弘羊等人负责增加财政收入，王温舒之类的人推行严厉的法律，而儿宽等人推崇儒家文化，这些人都做到了九卿的位置，交替被重用处理政事。很多事情都不通过丞相决定，丞相石庆只是为人忠厚谨慎罢了。
五利将军栾大整理行装，向东前往海边寻找他的师傅。可到了海边后又不敢入海，就去了泰山祭祀。汉武帝派人跟随查验，实际上栾大什么都没见到。栾大却撒谎说见到了师傅，他的那些方术也大多没有效果，因为欺骗皇帝，被腰斩；乐成侯丁义也被公开斩首。
西羌有十万人反叛，和匈奴互通使者，攻打故安，包围了枹罕。匈奴侵入五原郡，杀死了太守。
元鼎六年（公元前111年 庚午年）
冬天，汉武帝征发十万人，派将军李息、郎中令徐自为去征讨西羌，平定了叛乱。
楼船将军杨仆进入南越境内，先攻陷了寻峡，攻破了石门，挫败了南越的军队锋芒，带领几万人等待伏波将军路博德到来后一起前进，杨仆的楼船军在前面，到达了番禺。南越王赵建德和丞相吕嘉据城坚守。杨仆的军队在城的东南面，路博德的军队在城的西北面。到了傍晚，杨仆的军队打败了南越人，放火烧城。路博德则安营扎寨，派使者招纳投降的人，赐给他们印绶，又让投降的人去招降其他人。杨仆全力进攻并火烧敌军，把敌人驱赶到路博德的营垒中。到了黎明，城中的人都投降了。赵建德和吕嘉在夜里逃到了海上，路博德派人去追捕他们。校尉司马苏弘抓到了赵建德，南越的郎官都稽抓到了吕嘉。戈船将军、下濑将军的军队以及驰义侯征调的夜郎军队还没赶到，南越就已经被平定了。于是汉朝把南越的土地设置为南海、苍梧、郁林、合浦、交趾、九真、日南、珠厓、儋耳九个郡。军队返回后，汉武帝给路博德增加了封邑；封杨仆为将梁侯，苏弘为海常侯，都稽为临蔡侯，南越投降的将领苍梧王赵光等四人也都被封为侯。
公孙卿在黄河南岸等候神灵，说在缑氏城上看到了仙人的足迹。春天，汉武帝亲自到缑氏城去查看仙人足迹，问公孙卿：“你该不会像文成将军、五利将军那样欺骗我吧？”公孙卿说：“仙人不会主动求着人主，是人主要去求仙人。求仙的方法如果不宽容、给足时间，神灵是不会来的。谈论神仙的事好像很荒诞遥远，但积累时间长了，就可以招来仙人。”汉武帝相信了他的话。于是各郡、国纷纷修路，修缮宫观、名山和神祠，盼着汉武帝能去巡视。
为庆祝平定南越，汉武帝祭祀泰一神和后土神，开始使用乐舞来祭祀。
元鼎六年（公元前111年 庚午年）
驰义侯征调南夷的军队，准备去攻打南越。且兰君担心自己的军队远行后，周边的国家会趁机掳掠本国的老弱百姓，就和他的民众一起反叛，杀死了汉朝使者和犍为太守。于是汉朝征发巴、蜀两地本应去攻打南越的有罪之人，组成八校尉的军队，派中郎将郭昌、卫广率领去攻打且兰。他们诛杀了且兰君以及邛君、莋侯，最终平定了南夷地区，并在这里设置了牂柯郡。夜郎侯起初倚仗南越，南越被灭后，夜郎侯就入朝拜见汉武帝，汉武帝封他为夜郎王。冉駹等部落都十分恐惧，请求成为汉朝的臣属并设置官吏，于是汉朝把邛都设为越巂郡，莋都设为沈黎郡，冉駹设为汶山郡，广汉西边的白马设为武都郡。
当初，东越王馀善上书，表示愿意率领八千士兵跟随楼船将军杨仆攻打吕嘉。但军队到达揭扬时，馀善以海上风大浪急为借口，不再前进，采取观望的态度，暗中与南越联系。等到汉朝攻破番禺，他的军队也没到。杨仆上书请求顺便带兵攻打东越，汉武帝考虑到士卒疲惫，没有同意，而是命令各军校屯驻在豫章、梅岭等待命令。馀善听说杨仆请求诛杀自己，而且汉军已经临近边境，于是就反叛了，发兵阻挡汉军的道路，封将军驺力等人为吞汉将军，他们进入白沙、武林、梅岭，杀死了汉朝的三个校尉。当时，汉朝派大农张成、原山州侯齿屯驻当地，他们却不敢进攻，退缩到方便的地方，最后都因为胆小懦弱被汉武帝处死。馀善还自称武帝。
汉武帝想再次让杨仆挂帅出征，因为杨仆居功自傲，就下诏书斥责他说：“将军你的功劳，只有先攻破石门、寻峡这一