王敬则任冠军将军。萧道成入宫时袁粲叛乱，刘韫、卜伯兴为内应。王敬则夜开宫门袭杀叛将，因功升右卫将军，加封邑二千五百户，其子王元迁封东乡侯。齐立国后任中领军。
萧道成受禅前宋顺帝拒让帝位。王敬则率众抬舆入宫劝离，顺帝抚其手曰：“若无事，当赐辅国十万钱“
齐高帝建元元年，王敬则任使持节、散骑常侍、都督南兖等五州军事、平北将军、南兖州刺史，封寻阳郡公。其妻怀氏获封寻阳国夫人。次年升安北将军，因弃守淮泗逃归未获罪，改任都官尚书、抚军。
后任吴兴太守时严惩盗匪，杀拾遗孩童示众，令路不拾遗。抓获小偷则召亲属鞭笞，令其扫街并指认替身，致盗贼外逃。
转护军将军时以家为官署，因母丧离职，帝追赠其母。寻阳公国太夫人。另授官侍中、抚军将齐高帝遗诏令王敬则兼任丹阳尹，后转任镇东将军、会稽太守，永明二年获赐鼓吹乐。
会稽滨海多湖，民众不分身份均需负担塘堰劳役。王敬则将力役折现充入国库，获帝准奏。竟陵王萧子良奏称：
三吴乃京师外围，赋税攸关。今民户日减，农桑歉收，贫富俱困。钱贵物贱达倍差，粮一斛十钱，布一匹三百钱。平时一年的税收有固定期限，雇佣僮隶，全用现钱。东方五郡流通的钱币多半遭剪削凿损，少有完整，公家收敛的钱币圆又大，民众得用两钱顶一钱，百姓陷进交换钱币的困扰。官府鞭挞逮捕押禁百姓，更使百姓落到没依靠的地步。
我曾任会稽官，熟悉当地物产习俗。塘丁役钱原用地方民事，如修陂湖桥梁。现郡府收归国库为重复征税。致塘毁路塌，祸及百姓。
北方犯境军费激增。浙东每丁税千钱，百姓典卖妻儿，道途愁苦。曾奏免此税，近年逃税仍达三成。塘丁之制当复旧例，免损国害民。逃避拖欠的租税宽大的免除。凡是官府该收的现钱，不限多允许地方折价购买布匹，百姓可用实物抵税，公私两便。
东晋南迁时绢布价高，后价下跌，政策调整不当致民困。官府定价与市价长期失衡，旧制新令皆损民利，百姓贫困。
减赋税乃安民要务。纵遇丰年，百姓仍困乏，若逢灾荒难维系。今京外赋税仅足本州，山東实系国运。会稽如股肱，须善调养。减当前小利，谋长远大利，富国足可期。臣受国重托，所陈皆利社稷，愚浅或未尽当。
齐武帝没采纳这意见。
王敬则进号征东将军。宋广州刺史王翼之子妾路氏暴虐屡杀婢，王法明告发，敬则付山阴狱杀之。路氏家诉，山阴令被处死。武帝责敬则：“人命重事，何不启奏？“敬则答：“愚见有符节可裁决“刘岱认罪得赦，敬则免官，以公爵任郡守。
明年迁侍中、中军将军。与王俭同加开府仪同三司，王俭辞让，敬则不受。七年出任使持节、都督豫郢西阳及司州汝南军事、征西大将军、豫州刺史，进骠骑将军。十一年转司空。武帝崩，遗诏加侍中。明帝萧鸾当朝辅政，暗中有废立帝的意图，隆昌元年放王敬则出京做使持节、都督会稽、东阳、临海、永嘉、新安五郡军事，会稽太守，原官不变。海陵王萧昭文立为帝时进位太尉。
王敬则显达不自恃富贵，恭谨勤勉，接待士庶皆用吴语且周到。初任散骑常侍出使北魏时种柳，虞长耀后告其树被比作甘棠，敬则笑而不答。
武帝宴群臣作诗，敬则指纸问何时入此圈，自嘲若知书仅能任令史，故今居高位。其不谙文墨聪慧，任州郡官时令人读公文，自决案件。全不违背法令准则。
齐明帝即位后，王敬则晋大司马，加食邑千户。授官当日暴雨骤至，随从皆惊，门客言：“昔授丹阳、吴兴时亦逢此雨“。王敬则整仪出拜，然心神不宁，礼毕仍久吐舌。
明帝诛戮宗室，王敬则自恃高武旧臣而惶恐。帝外示优礼，内实猜忌，常探其饮食健康。建武三年遣萧坦之率禁卫巡视武进陵，时王敬则诸子在京皆惧。及明帝察觉，遂遣其长子仲雄明帝命王仲雄每五日弹奏蔡邕焦尾琴。王仲雄御前奏《懊侬曲歌》令帝更忌。
永泰元年明帝病危，任张瓌为平东将军防王敬则。王敬则疑遭削权，其子王幼隆遣徐岳密联谢朓，谢告发。徐庶之子报信，王公林劝王敬则奏诛幼隆。派条快船连夜进京。王敬则让司马张思祖草拟奏书又说：“如事严重，我儿在京会派人来的，暂忍一夜”当晚王敬则招呼文武僚佐一起赌博，对众人说：“你们打算让我啥对策？”没敢先答。防阁丁兴怀说：“官家应有所作！”王敬则不作声。第二天早召来山阴令王询、台传御史钟离祖愿，王敬则横刀垂脚坐，问王询等说：“征召壮丁能有多少人？府库存多少钱财物资？”王询说：“县里的丁卒不能抽调上来”祖愿说：“府库里财物多半没收缴”王敬则怒将把两人推出去杀。王公林劝王敬则：“官家所有事都可反悔，唯独我说的事不