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武德二年，王世充率军攻打谷州，秦叔宝和程知节都随军出征。两军在阵前对峙时，秦叔宝突然带着程知节等数十人，骑着马缓缓走出阵前。王世充以为他们要出战，还在阵前喊话说：“秦将军，今日就看你的了！”可秦叔宝却在马上对着王世充拱手说道：“末将蒙将军厚待，本想报答，可将军的所作所为，并非是拨乱反正、拯救天下的正道。末将不愿与将军为伍，今日特来告辞，还望将军恕罪。”说完，便带着众人调转马头，朝着唐军的阵地奔去。王世充又惊又怒，可他知道秦叔宝的勇武，不敢派兵去追，只能眼睁睁看着他们投奔了唐军。
秦叔宝投奔李渊后，李渊知道他是个难得的将才，把他派到了秦王李世民麾下。李世民早就听说过秦叔宝的威名，对他十分敬重，当即任命他为马军总管，让他跟着自己征战四方。秦叔宝也终于找到了能施展自己才华的明主，从此忠心耿耿，跟着李世民南征北战，立下了赫赫战功。
武德三年，也就是公元620年，宋金刚联合刘武周，率领大军南下进犯唐朝，先后攻占了并州、晋州等地，唐军节节败退，李渊甚至一度想放弃河东地区，退守关中。李世民却坚持认为河东是关中的屏障，不能轻易放弃，主动请缨率军出征，讨伐宋金刚。秦叔宝作为李世民麾下的猛将，自然也随军前往。
当时正值寒冬腊月，天寒地冻，唐军将士冒着严寒，一路北上。宋金刚的军队凭借着骑兵的优势，机动性很强，常常采取游击战术，唐军一时难以捕捉到敌军的主力。李世民知道，想要击败宋金刚，必须先断了他的粮草供应，于是派秦叔宝率领一支精锐骑兵，在宋金刚的粮道上设伏。
秦叔宝领命后，带着士兵在一个名叫美良川的地方埋伏了下来。这里是宋金刚粮草运输的必经之路，两侧都是高山，中间只有一条狭窄的通道，十分适合打伏击。没过多久，宋金刚的运粮队果然出现了，几百辆粮车在骑兵的护送下，缓缓走进了山谷。秦叔宝见时机已到，一声令下，唐军将士从两侧山上冲了下来，箭如雨下，杀向敌军。
运粮队的敌军毫无防备，顿时乱作一团。秦叔宝手持马槊，一马当先冲入敌阵，槊尖所到之处，敌军纷纷落马。有一个敌军将领见秦叔宝勇猛，提着大刀冲了过来，想要阻拦他。秦叔宝毫不畏惧，侧身避开大刀，手中马槊顺势往前一刺，正中那将领的胸口。那将领惨叫一声，倒在马下。敌军见主将被杀，更是军心涣散，纷纷丢下粮车逃走。秦叔宝率领唐军乘胜追击，不仅缴获了全部粮车，还俘虏了数千敌军。
美良川一战，唐军不仅缴获了大量粮草，缓解了自己的补给压力，还沉重打击了宋金刚的士气。李世民得知消息后，十分高兴，亲自到军营中慰问秦叔宝，赏赐给他百金，还特意上奏李渊，为秦叔宝请功。李渊接到奏报后，也对秦叔宝大加赞赏，派使者赐给秦叔宝黄金瓶，还下诏说：“秦叔宝不顾安危，奋勇杀敌，为国家立下大功。如果我的肉可以吃，我都愿意割下来给秦叔宝吃，更何况是金银绸缎呢！”
此后，唐军士气大振，李世民率领大军继续追击宋金刚。秦叔宝作为先锋，每次作战都冲锋在前，先后在介休、柏壁等地击败敌军。宋金刚的军队节节败退，粮草耗尽，士兵纷纷逃亡，最后只剩下少数亲信，只好带着残部投奔了突厥。刘武周见宋金刚战败，也吓得放弃并州，逃往突厥。至此，河东地区全部被唐军收复，唐朝的根基更加稳固。秦叔宝在这次战役中，立下了首功，他的勇武之名，也再次传遍了天下。
平定宋金刚之后，秦叔宝又跟着李世民东征王世充、窦建德。在攻打洛阳的战役中，王世充手下有一员猛将，名叫单雄信，也是隋末有名的好汉，擅长使用马槊，勇猛过人。有一次，单雄信在阵前看到李世民，提着马槊就冲了过去，想要活捉李世民。就在这危急关头，秦叔宝从斜刺里冲了出来，大喝一声：“休伤我主！”手中马槊朝着单雄信刺去。单雄信见秦叔宝来得凶猛，只好放弃李世民，转身迎战秦叔宝。两人在阵前大战了数十回合，单雄信渐渐力不从心，只好拨马逃走。李世民躲过一劫，对秦叔宝更加信任和器重。
后来，窦建德率领十万大军前来救援王世充，李世民率领唐军在虎牢关迎战。秦叔宝再次担任先锋，跟着李世民率领精锐骑兵，突袭窦建德的大营。窦建德的军队猝不及防，大乱溃散，窦建德本人也被唐军俘虏。王世充见窦建德战败，知道自己大势已去，只好打开洛阳城门，向唐军投降。至此，唐朝基本平定了中原地区，统一全国的大业迈出了关键一步。秦叔宝因为在征战中的突出贡献，被封为翼国公，赏赐无数。
可随着唐朝的统一，朝廷内部的矛盾却渐渐凸显出来。太子李建成和齐王李元吉，因为嫉妒李世民的功劳和威望，多次设计陷害李世民，想要夺取他的兵权。李世民手下的将领们都很担心，纷纷劝李世民先下手为强。秦叔宝作为李世民最信任的将领之一，自