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杨素率领水师东进的第一站，便是陈朝驻守的狼尾滩（今湖北宜昌西）。狼尾滩地势险要，滩多水急，陈朝将领戚昕率领青龙舰百余艘，驻守于此，并在滩头设置栅栏，妄图凭借天险阻挡隋军。杨素率军抵达狼尾滩后，并未急于进攻，而是亲自勘察地形，分析陈军部署。他对麾下将领说：“狼尾滩滩险水急，若白天强攻，我军战船难以操控，必遭陈军阻击；且陈军依仗天险，防备必然松懈，不如趁夜袭之，必能一举破敌。”
当晚，杨素亲自率领数千艘黄龙舰，借助夜色掩护，悄悄逆流而上，逼近陈军大营。同时，他派部将王长袭率领步兵，从陆路绕至陈军背后，准备突袭；派部将刘仁恩率领骑兵，沿长江南岸疾行，截断陈军退路。三更时分，隋军发起总攻，王长袭率领的步兵突然冲入陈军大营，刘仁恩的骑兵也及时赶到，截断陈军后路，杨素则率领水师从正面猛攻。陈军毫无防备，顿时大乱，士兵四散奔逃，戚昕见大势已去，只得率领残部弃船逃走。
狼尾滩一战，隋军大获全胜，不仅击溃了陈朝的第一道长江防线，更缴获了大量战船与粮草，极大地提振了隋军士气。战后，杨素率领水师继续东进，沿途发布檄文，历数陈后主的荒淫无道，劝谕江南百姓归附隋朝。江南百姓本就对陈后主不满，见隋军纪律严明，秋毫无犯，纷纷归附，杨素的水师一路势如破竹，很快便抵达了陈朝的第二道防线——歧亭（今湖北宜昌西北）。
歧亭乃是长江中游的重要关隘，陈朝将领吕忠肃率领三万大军驻守于此。吕忠肃深知歧亭的重要性，为阻挡隋军东进，他在长江两岸修筑了坚固的营寨，又用粗大的铁索横截江面，将数十艘战船连接起来，形成一道“铁索横江”的防线，同时在铁索两侧设置栅栏，派士兵日夜看守，妄图将隋军阻挡在长江上游。
杨素率领水师抵达歧亭后，见陈军防线坚固，便召集将领商议对策。部将们大多认为，应先集中兵力攻破两岸营寨，再破坏铁索，方可继续东进。但杨素却摇了摇头，说道：“吕忠肃此人，虽有勇无谋，却极为顽固，若强攻两岸营寨，我军必然伤亡惨重；且铁索未破，即便攻破营寨，战船仍无法东进，此事需另寻良策。”
随后，杨素再次亲自勘察江面，发现陈军虽然在铁索附近布置了防守，但夜间防守相对薄弱，且江水湍急，陈军难以察觉水下动静。于是，他心生一计，决定派士兵乘夜潜入江中，破坏铁索与栅栏。当晚，杨素挑选了数百名水性极佳的士兵，让他们携带斧头与锯子，乘坐小型舴艋舰，悄悄靠近铁索。士兵们潜入江中后，凭借娴熟的水性，避开陈军的巡逻，迅速用斧头与锯子砍断铁索，破坏栅栏。
天快亮时，铁索与栅栏已被破坏殆尽。杨素见时机成熟，立即下令发起总攻。他亲自率领五牙舰冲在最前面，利用拍竿砸击陈军战船，陈军战船失去铁索连接，首尾不能相顾，很快便被隋军战船撞碎或拍沉。吕忠肃见状，亲自率军登上隋军战船，与隋军展开近身搏杀。杨素身先士卒，手持长矛，斩杀数十名陈军士兵，麾下士兵见状，士气大振，奋勇杀敌。最终，陈军大败，吕忠肃率领残部逃走，隋军顺利突破歧亭防线。
此后，杨素率领水师继续东进，陈朝沿江守军闻风丧胆，纷纷弃城而逃。开皇九年（589年）正月，杨素的水师抵达汉口，与秦王杨俊率领的陆军会师。此时，东路军已逼近陈都建康，陈后主陈叔宝才意识到局势危急，急忙下令调兵遣将，抵御隋军。但陈朝军队长期疏于训练，且陈后主昏庸无能，指挥混乱，根本无法抵挡隋军的进攻。
正月二十日，隋军攻破建康，陈后主带着张贵妃、孔贵嫔躲进皇宫后院的枯井中，被隋军擒获，陈朝灭亡。消息传到汉口，杨素率领水师顺江而下，抵达建康，与其他几路隋军会师。至此，历时近四个月的平陈之战宣告结束，隋朝终于统一了全国，结束了自西晋末年以来近三百年的南北分裂局面。
平陈之后，杨素因功被封为越国公，食邑三千户，赏赐绸缎万匹、奴婢百余人，其子杨玄感也被封为仪同三司。但杨素并未居功自傲，他深知，江南地区刚刚平定，百姓对隋朝的统治尚未完全认同，若不加以安抚，极易引发叛乱。于是，他主动向隋文帝请求，前往江南安抚百姓。隋文帝采纳了他的建议，任命他为荆州总管，负责镇守江南。
杨素到任后，采取了一系列安抚措施：他下令赦免陈朝的降兵降将，给予他们妥善安置；减轻江南地区的赋税徭役，缓解百姓负担；尊重江南地区的文化习俗，禁止隋军士兵骚扰百姓。同时，他也严厉打击地方豪强的叛乱活动，先后平定了汪文进、高智慧等地方势力的叛乱，稳定了江南局势。在杨素的治理下，江南地区很快恢复了秩序，百姓安居乐业，隋朝的统治也得以巩固。
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隋朝统一江南后，北方的突厥成为最大的威胁。突厥乃是北方草原上的游牧