陈恢得知粮草营被烧，军心彻底涣散，陶侃趁机率领城中军队出城反击，与夜袭部队前后夹击，叛军溃不成军，陈恢仅率数名亲信逃走。庐江保卫战的胜利，再次彰显了陶侃的军事才能，但此时刘弘病逝，陶侃失去了最坚实的靠山。朝廷中，嫉贤妒能之人趁机发难，散布“陶侃与陈敏私通”的流言，陶侃虽心中坦荡，却也深知朝堂险恶，只能默默坚守岗位，以实际政绩驳斥流言。
永嘉五年（公元311年），永嘉之乱爆发，匈奴贵族刘曜率军攻破洛阳，晋怀帝被俘，西晋名存实亡。次年，琅琊王司马睿在江东称帝，建立东晋，定都建康（今江苏南京），是为晋元帝。因陶侃在江东多次平叛有功，声望日隆，东晋朝廷任命他为龙骧将军、武昌太守，后又升任荆州刺史。
荆州地处长江中游，是东晋的军事重镇，战略地位至关重要。时任大将军的王敦素有野心，意图掌控朝廷，见陶侃在荆州深得民心，担心他成为自己夺权的阻碍，便以“广州需重臣镇守”为由，上疏朝廷，将陶侃调任广州刺史。
广州在东晋初年属偏远之地，远离中原战乱与朝堂中枢——王敦此举，实则是将陶侃排挤出权力核心。陶侃深知王敦的意图，却并未上疏抗争，而是坦然领命，携带家眷前往广州就任。
抵达广州后，陶侃发现此地政局稳定，民生安乐，每日除处理日常政务外，并无紧急事务需处理。换作他人，或许会耽于安逸，消磨志气，但陶侃始终牢记“生于忧患，死于安乐”的道理，担心久处安逸环境，会导致自己能力衰退，他日若战乱再起，难以承担重任。
为砥砺心志，陶侃为自己定下一条规矩：每日清晨，必定将一百块甓砖（甓）从室内搬运至室外；日暮时分，再将这一百块甓砖从室外搬回室内。无论风雨寒暑，从未间断。部下见他每日如此辛劳，皆不解其意，问道：“将军身居广州，政务清闲，为何要这般自苦？”
陶侃放下手中的甓砖，对部下解释道：“诸位以为广州安定，便可高枕无忧吗？北方胡族尚未平定，中原百姓仍深陷苦难，我等身为东晋臣子，当以收复失地、匡扶社稷为己任。若此刻耽于安逸，懈怠心志，他日何以领兵北伐，解救中原百姓？今日搬甓，并非为了吃苦，而是为了磨砺意志——身体不松懈，志向便不会堕落；志向不堕落，方能成就大事。”
这便是“陶侃运甓”的典故。在广州任职的数年里，陶侃除每日坚持运甓砺志外，亦未荒废政务：他整顿广州吏治，严惩贪腐官员；鼓励百姓开垦荒地，发展农桑与商业；加强沿海地区的防御，抵御海盗侵扰。在他的治理下，广州的经济日益繁荣，百姓安居乐业，成为东晋南部的稳定屏障。
永昌元年（公元322年），王敦终于撕下伪装，以“清君侧”为名，从武昌起兵反叛，率军直逼建康。晋元帝无力抵抗，王敦顺利攻入建康，诛杀元帝身边的亲信大臣，自任丞相，掌控朝政。晋元帝忧愤交加，次年便病逝，太子司马绍继位，是为晋明帝。
晋明帝素有英气，不愿受制于王敦，暗中联络忠于朝廷的大臣，图谋铲除王敦。太宁二年（公元324年），王敦得知晋明帝的计划后，再次起兵反叛。此时王敦已年老体衰，无法亲自领兵，便命其兄王含及部将钱凤、沈充统领叛军，攻打建康。
叛军势如破竹，建康危在旦夕。晋明帝召集群臣商议对策，众臣一致认为：“如今能平定王敦叛乱者，唯有广州刺史陶侃。陶将军兼具将才与民心，威望卓着，若召他领兵北上，必能扭转战局！”晋明帝采纳众臣建议，即刻下诏，任命陶侃为征西大将军、都督荆、湘、雍、梁四州诸军事，令他率军北上讨逆。
陶侃接到诏书后，即刻点兵启程。部下中有人劝他：“王敦势力强盛，建康局势不明，将军若贸然北上，恐有不测。不如先观望局势，待形势明朗后再作决断。”陶侃正色答道：“王敦反叛，意图倾覆社稷，若天下人皆抱观望之心，政权何以存续？我身为晋臣，当以国事为重，岂能因一己安危而置社稷于不顾！”
率军北上途中，各地官员与百姓听闻陶侃领兵讨逆，纷纷响应：或派兵助战，或捐献粮草，陶侃的军队规模迅速从数千人扩充至数万人。抵达荆州后，陶侃与大将军温峤汇合，二人共同商议破敌之策。温峤分析道：“王含、钱凤虽拥重兵，却缺乏谋略，且王敦病重的消息已传开，叛军军心不稳。若先击败钱凤，王含的军队便会不战自溃。”
陶侃深以为然，随即分兵两路：一路由温峤统领，驻守建康城外，阻击王含的军队；另一路由自己亲自统领，直捣钱凤的军营。陶侃率军抵达钱凤营外后，并未急于进攻，而是先派人侦查叛军动向，得知钱凤每日纵容部将饮酒作乐，军纪极为涣散。
当晚，陶侃率领精锐部队发动突袭，叛军毫无防备，营中大乱。钱凤见局势失控，只得率领残部逃走，后被部下斩杀，首级被送至陶侃军营。钱凤被杀后，王含的军队军心彻底崩溃，温峤趁机率军出击，王含的军队大败，王含本人亦被斩杀。
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