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当时朝中大臣多推荐老将韩当、周泰或宗室将领孙桓为主帅。韩当、周泰跟随孙坚、孙策征战多年，勇猛善战，然二人虽为勇将，却缺乏指挥大军团作战的谋略；孙桓虽为宗室，却年轻气盛，威望不足。此时，谋士阚泽力排众议，向孙权举荐陆逊：“陆逊虽年轻，却有平山越、夺荆州之功，其谋略远超常人。今刘备举全国之力来犯，若不用陆逊，江东危矣！臣愿以全家性命为陆逊担保，若其不能破敌，臣甘受株连。”
韩当、周泰等老将闻言，纷纷反对：“陆逊乃书生出身，虽有小功，却从未指挥过五万以上的大军。刘备乃沙场老将，征战数十年，陆逊绝非其对手！若任其为主帅，必致兵败国亡。”孙权亦有疑虑——陆逊年方三十九，若任命其为帅，恐难服众。然阚泽再三力荐，且孙权忆及吕蒙生前对陆逊的评价，遂下定决心，拜陆逊为大都督，假节钺，总领东吴全军五万余人，抵御蜀军，并下令：“诸将皆需听陆逊调遣，若有违令者，先斩后奏！”
陆逊接到任命后，立即率军前往夷陵前线。他深知，蜀军士气正盛，且刘备亲征，急于求战，此时若与之硬拼，必遭失利。遂定下“坚守不战，以逸待劳”的战略，令军队沿夷陵至夷道一线布防，依托有利地形，修筑营寨，严禁诸将出战。
然东吴诸将多不理解此战略。韩当、周泰等老将认为陆逊“畏敌怯战”，多次请求出战：“刘备远道而来，立足未稳，我军若趁势出击，必能大破蜀军。今将军坚守不战，恐失战机。”先锋将领孙桓率军在夷道被蜀军包围，多次遣使求援，陆逊却拒不发兵，仅回复：“孙桓素有勇力，夷道城坚粮足，可保无虞。待我军破敌之时，夷道之围自解。”
刘备见陆逊坚守不战，遂多次派人至吴营前骂阵，言辞极为刻薄，甚至将东吴将领的先祖都辱骂一遍。韩当、周泰等将怒不可遏，欲率军出战，陆逊却下令：“敢出营者，立斩！”并召集诸将召开军议，分析战局：“刘备率军东下，连胜数仗，士气正锐，且其占据高处，地形有利，我军若贸然出战，必处劣势。刘备远道而来，粮草转运困难，待盛夏过后，蜀军士气必衰，届时我军再出击，可一战而胜。”诸将虽仍有不满，却因陆逊持假节钺之权，不敢违抗。
章武二年（公元222年）夏季，江南进入酷暑时节，气温高达三十余度，且阴雨连绵，湿热难耐。蜀军士兵纷纷中暑患病，士气日渐低落。刘备见状，遂下令将大军的营寨从沿江的平原地带，迁移至夷陵山谷中的树林里，以躲避酷暑。蜀军的营寨绵延数百里，从猇亭一直到巫县，共有四十余座营寨，且多为木构营寨，极易遭火攻。
陆逊密切关注蜀军的动向，当得知刘备将营寨迁至树林中时，知破敌之机已至。他先遣斥候深入蜀军腹地，侦察营寨分布，得知蜀军的营寨多沿山谷排列，且彼此相连，中间仅以小路相通。遂召集诸将，宣布作战计划：“今夜将有东南风，蜀军木构营寨，遇火即燃。我军分兵三路：一路由朱然率领，从水路进攻蜀军前部营寨，截断其退路；一路由韩当、周泰率领，从陆路进攻蜀军中部营寨，焚烧其粮草；我自率中路大军，直捣刘备的猇亭大本营。各路人马皆携带火把、硫磺、火硝，待东南风起，即刻纵火。”
是夜，果然刮起了强劲的东南风。二更时分，陆逊下令全军出击。东吴士兵皆手持火把，借助风力，向蜀军营寨发起进攻。蜀军的木构营寨遇火即燃，东南风助火势，很快便蔓延开来，四十余座营寨瞬间陷入一片火海。蜀军士兵从睡梦中惊醒，见火势滔天，顿时大乱，哭喊声、惨叫声不绝于耳。
朱然率领的水军趁势攻占蜀军前部营寨，截断了蜀军的退路；韩当、周泰率领的陆军焚烧了蜀军的粮草仓库，蜀军失去补给，军心更加涣散；陆逊则亲率中路大军，直扑猇亭大本营。刘备见大势已去，只得率亲信随从突围，逃往白帝城（今重庆奉节）。此役，蜀军战死、溺亡、病死的士兵达四万余人，将领张南、冯习、沙摩柯等战死，黄权因退路被断，被迫降魏，刘备积攒多年的精锐几乎损失殆尽。
陆逊率军追击至白帝城附近，却突然下令停止追击。诸将不解，问：“刘备已成丧家之犬，我军若乘胜追击，必能生擒刘备，为何停止？”陆逊答道：“曹魏一直虎视眈眈，若我军深入蜀地，曹魏必趁机偷袭我东吴后方。今我军已大破蜀军，保住荆州，足矣。若贪功冒进，恐遭不测。”遂下令撤军，回防荆州。
果如陆逊所料，曹魏文帝曹丕见吴蜀交战，遂遣曹仁、曹休、曹真三路大军伐吴，幸得陆逊早有防备，令朱桓、全琮等将率军抵御，魏军才未能得逞。
夷陵之战，陆逊大破刘大军，不仅保住了东吴的荆州之地，更使蜀汉元气大伤，从此再无力伐吴，三国鼎立的格局得以稳固。战后，孙权论功行赏，拜陆逊为辅国将军，领荆州牧，封江陵侯，食邑增至两万户，并令其辅佐太子孙登，陆逊