宇文护察觉后，当机立断，趁赵贵入朝之机将其捉拿，凡参与密谋者一律处死，独孤信虽未直接参与叛乱，但因与赵贵交好，也被宇文护逼迫自尽。
这场血腥的清洗，彻底清除了朝堂上的反对势力，巩固了宇文护的统治，但也让他与部分元勋贵族的矛盾彻底激化，为日后的祸乱埋下隐患。
孝闵帝宇文觉虽年幼，却并非甘为傀儡之人，他对宇文护的专权日益不满，身边的司会李植、军司马孙恒等人见状，趁机劝说孝闵帝除掉宇文护，他们勾结宫伯乙弗凤、张光洛等人，多次在宫中讲习擒拿之术，密谋发动政变。
宇文护得知后，先是将李植、孙恒外放为刺史，企图瓦解其势力，但孝闵帝仍念念不忘召回二人。
宇文护入宫劝谏，痛哭流涕地表明忠心：“天下最亲近的人，莫过于兄弟。
如果兄弟之间自相矛盾，对其他人就更难以亲近了。
我受太祖遗托辅佐陛下，只求能让陛下亲理朝政、威震四海，绝无他念。
只担心一旦我被废除，小人得逞，不仅不利于陛下，更会危及国家安危。”
但孝闵帝并未打消疑虑，乙弗凤等人的密谋也愈发紧迫。
危急之下，宇文护决定先下手为强。
他召集柱国贺兰祥、小司马尉迟纲等人商议，决定废黜孝闵帝。
随后，尉迟纲率禁兵入宫，逮捕乙弗凤、张光洛等人，宇文护则召集公卿百官，哭陈孝闵帝“荒淫无度、亲近小人、猜忌骨肉”的罪状，称“今日宁肯对不起略阳公（宇文觉），也不敢对不起国家”，群臣迫于压力只得附和。
最终，宇文护将孝闵帝幽禁于旧府，不久后将其杀害，年仅十六岁。
废杀孝闵帝后，宇文护拥立宇文泰庶长子宇文毓为帝，即北周明帝。
明帝性格聪慧、有识见胆量，且深得民心，宇文护表面上归还部分政权，于武成元年（559年）上表请求归政于帝，明帝虽答应其请求，但军国大事仍需听从宇文护决断。
随着明帝威望日增，宇文护愈发感到威胁，便暗中命令膳部下大夫李安在明帝的食物中下毒，明帝中毒后卧病不起，不久便驾崩，年仅二十七岁。
两年之内，宇文护接连废杀两位皇帝，其权势达到顶峰，也让“弑君权臣”的骂名传遍天下。
接连废立皇帝后，宇文护拥立宇文泰第四子宇文邕为帝，即北周武帝。
宇文邕深知宇文护权势滔天，自己羽翼未丰，便采取隐忍之策，对宇文护言听计从，将朝政大权悉数交予他，甚至下诏规定“诏诰及官方文书一律不准直称宇文护的名字”，以示尊崇。
宇文护由此得以安心执掌北周朝政十五年，成为北周实际上的最高统治者。
在执政期间，宇文护并非一味揽权乱政，而是在继承宇文泰改革事业的基础上，采取了一系列举措以稳固政权、增强国力。
军事上，他延续了宇文泰创立的府兵制，进一步整合关陇集团的军事力量，将左右十二军全部置于自己节制之下，“凡是军队的征调，没有宇文护的手令就不能行动”。
他还积极开展对外军事行动，保定三年（563年），派遣柱国杨忠联合突厥向东讨伐北齐，攻破北齐长城，兵锋直指并州，虽未取得最终胜利，但也沉重打击了北齐的军事力量，巩固了北周的边境安全。
政治上，宇文护完善了宇文泰时期初设的六官制度，使北周的官僚体系更加规整有序。
他重视人才选拔，虽有任人唯亲之嫌，但也重用了一批有才干的官员，如于谨、杨忠、韦孝宽等，为北周的稳定发展提供了保障。
经济上，他继续推行均田制，鼓励农业生产，减轻百姓赋税负担，使经历长期战乱的北方经济得到一定程度的恢复，人口逐渐增长，国力稳步提升。
正如近代史学家吕思勉所评价：“宇文护人虽然跋扈，但不能说完全没有才干，执政期间并没有犯下大错。”
然而，宇文护的执政也存在明显的弊端。
他大权独揽，“无论大事小事，都是先行决断再上报皇帝”，其府邸的屯兵防卫甚至比皇宫还要严密，朝廷官员的任免、军国大事的决策皆由其一人掌控，形成了“政由护出”的局面。
他任人唯亲，重用宇文氏宗族及亲信，其儿子宇文会、宇文至等皆身居高位，凭借权势肆意妄为。
部分官员为迎合宇文护，大肆收受贿赂，导致朝政出现腐败之风，民间怨声载道。
隋代诗人卢思道曾批评宇文护“恋栈权位”，为把持朝政不惜屡屡弑杀皇帝，导致武帝即位多年却只能“与人谈儒论玄，不能处理国事”，深刻揭示了其专权对北周政治的负面影响。
宇文护的残暴本性在执政期间也暴露无遗。
除了废杀三位皇帝外，他还对异己势力采取残酷打压的政策，独孤信、赵贵等元勋大臣无辜被杀，朝中大臣稍有异议便会遭到迫害，使得朝堂之上人