此时的吴明彻已年过七旬，常年征战让他积劳成疾，背部顽疾时常发作，但他感念陈宣帝的知遇之恩，又肩负着为国开疆拓土的重任，毅然接受任命，率领大军再度北上。
太建十年（公元578年）二月，吴明彻率军进抵吕梁，包围了北周占据的彭城（今江苏徐州）。
彭城作为北方军事重镇，城防坚固，北周守军拼死抵抗。
吴明彻借鉴此前攻打寿阳的经验，下令在清水（即泗水）修筑堤坝，抬高水位，引清水灌城，同时环列舟舰，日夜攻城。
在陈军的猛烈攻势下，彭城城内水位不断上涨，城墙多处坍塌，守军伤亡惨重，彭城危在旦夕。
然而，就在胜利即将到来之际，北周派遣上大将军王轨率领大军驰援彭城。
王轨深知吴明彻水军厉害，于是避开正面交锋，率军悄悄进至淮口（今江苏清水入淮之口），在水中横置巨木，并用铁锁贯穿车轮，沉入水底，构筑起一道坚固的屏障，截断了陈军舟舰的退路。
此时的吴明彻背部顽疾日益严重，疼痛难忍，已经难以亲自指挥作战。
当得知退路被断的消息后，陈军将士人心惶惶，军心动摇。
吴明彻强忍病痛，召集诸将商议对策，有人建议趁北周援军立足未稳，主动出击，打破封锁。
也有人建议放弃彭城，率军突围。
吴明彻分析形势后认为，陈军此时已被敌军包围，且军心不稳，主动出击风险极大，唯有趁夜色掩护，率军突围，退回淮南。
然而，由于退路被王轨严密封锁，陈军舟舰无法通行，突围行动遭到北周军的顽强阻击。
双方在淮口展开激战，陈军将士虽拼死抵抗，但终究因腹背受敌、军心涣散而大败，全军溃散，三万余名将士被俘。
吴明彻也因伤势过重、无力突围，被北周军擒获。
吕梁兵败是吴明彻军事生涯的终点，也是陈朝由盛转衰的标志。
此次战败后，陈朝不仅未能扩大疆域，反而丧失了大量精锐兵力，淮南之地也很快被北周占据，陈朝的北部边防彻底崩溃，陷入被动挨打的局面。
而对于吴明彻而言，兵败被俘更是他人生的巨大悲剧，这位一生征战、未尝大败的名将，最终却落得兵败被俘的结局，心中的悲愤与屈辱可想而知。
彻被俘后，被押送至北周都城长安。
北周朝廷深知吴明彻的军事才能与声望，为了笼络人心，同时也希望借助其影响招降陈朝将领，对他礼遇有加，册封他为怀德郡公，拜为大将军。
面对北周的高官厚禄与威逼利诱，吴明彻始终坚守气节，不为所动。
他心中始终牵挂着故国陈朝，思念着家乡亲人，对于兵败被俘的结局深感耻辱，终日郁郁寡欢，加上背部顽疾的折磨，身体日渐衰弱。
在长安的日子里，吴明彻拒绝与北周朝廷合作，常常独坐长叹，回忆起当年北伐的辉煌战绩与收复淮南的荣光，对比如今国破（指淮南丢失）身辱的境遇，心中充满了悲愤与不甘。
他曾对身边的随从说：“我受陈朝厚恩，奉命北伐，却因伤病缠身、谋划不周而兵败被俘，有负国家与君主的信任，何面目苟活于世？”。
这份对故国的忠诚与对自身境遇的悲愤，最终压垮了他的身体。
大象二年七月廿八日（公元580年8月24日），吴明彻因忧愤成疾，在长安病逝，享年七十七岁。
同年八月十九日葬于京兆郡万年县的东郊。
吴明彻的去世，让陈朝上下悲痛不已。
至德元年（公元583年），陈后主即位后，为表彰吴明彻的忠勇功绩与爱国情怀，追封其为邵陵县开国侯，让其子吴惠觉继承爵位，以告慰这位为陈朝鞠躬尽瘁的名将英灵。
南朝陈朝的第一名将，吴明彻的一生是传奇与悲情的交织。
他出身孤苦，却以孝悌立身，以勇武扬名。
他历仕四朝，始终忠心耿耿，为陈朝的建立、巩固与发展立下了汗马功劳。
他南平内乱，北伐强敌，收复淮南千里疆土，创造了南朝军事史上的辉煌战绩。
在军事才能上，吴明彻善于用兵，长于谋略，既能发动奇袭，又能运筹帷幄，尤其擅长利用水势攻城，其指挥的寿阳之战、吕梁大捷等战役，皆成为古代战争史上的经典案例。
后世对吴明彻的评价极高。
唐代建中三年（公元782年），唐德宗追封古代六十四位名将，设立庙宇祭祀，“陈司空南平公吴明彻”赫然在列。
北宋宣和五年（公元1123年），宋徽宗为古代七十二位名将设庙，吴明彻亦榜上有名。
北宋编纂的《十七史百将传》，更是详细记录了吴明彻的生平事迹，将其与韩信、白起等历代名将并列，足见其历史地位之高。
历史学家章义和在《中国