大宝三年（552年）二月，陈霸先与王僧辩正式结盟，率领联军从白茅湾出发，向建康进军。
侯景得知联军来袭，率领数万大军、八百余骑兵在石头城（今南京清凉山附近）列阵迎战。
面对侯景的精锐部队，陈霸先沉着应战，他建议联军分兵列阵，避开敌军锋芒，同时亲自率领骑兵冲击敌军侧翼。
战斗中，陈霸先身先士卒，擂鼓助威，联军将士士气如虹，奋勇冲杀。
侯景的军队虽凶悍善战，但在联军的猛烈攻势下渐渐不支，阵脚大乱。
陈霸先抓住战机，下令全军发起总攻，叛军溃不成军，纷纷逃窜。
侯景率领百名精骑试图突围，却被陈霸先的军队死死追击，最终只得弃城而逃。
同年三月，联军收复建康，陈霸先派遣部将侯安都率军追击侯景，最终在沪渎（今上海吴淞口）将其擒杀，传首江陵。
持续四年的侯景之乱终于平定，陈霸先以卓着的战功成为挽救南朝梁的第一功臣，被梁元帝萧绎任命为征虏将军、开府仪同三司，封长城县侯。
他进入建康后，一面安抚百姓，掩埋白骨，恢复生产，一面整顿朝纲，诛杀侯景余党，江南地区逐渐从战乱的创伤中恢复过来。
侯景之乱平定后，南朝梁的国力已元气大伤，而北方的北齐则趁虚而入，企图吞并江南。
承圣三年（554年）九月，西魏突袭江陵，梁元帝萧绎被俘杀，江陵沦陷，陈霸先的儿子陈昌、侄子陈顼也被西魏掳走。
北齐趁机派遣使者前往建康，要求梁朝拥立北齐扶持的贞阳侯萧渊明为帝，实则想将梁朝变为北齐的附庸。
此时执掌梁朝军政大权的王僧辩，在北齐的军事威胁下动摇了，他不顾陈霸先的坚决反对，于承圣四年（555年）五月拥立萧渊明为帝，改元天成，立萧方智为皇太子。
陈霸先得知消息后，怒不可遏，他认为萧方智是梁元帝的亲子，理应继承皇位，而王僧辩拥立北齐傀儡萧渊明，是“卖国求荣”，必将导致梁朝灭亡。
他多次派人劝说王僧辩改变主意，但王僧辩执迷不悟。
在国家存亡的关键时刻，陈霸先展现出了枭雄的果断与决绝。
同年九月，他与徐度、侯安都、周文育等心腹将领密谋，率领精兵从京口（今江苏镇江）连夜进军建康，突袭王僧辩的府邸。
王僧辩猝不及防，被陈霸先擒杀。随后，陈霸先废除萧渊明，拥立萧方智为帝，改元绍泰，是为梁敬帝。
陈霸先被任命为侍中、大都督中外诸军事、车骑将军，掌握了梁朝的军政大权。
陈霸先的举动激怒了北齐，同年十月，北齐派遣十万大军南下，以“为王僧辩报仇”为名，进攻建康。
面对强敌压境，陈霸先沉着应对，他一面加固城防，安抚民心，一面调兵遣将，分路迎击。
北齐军队在玄武湖西北列阵，与陈霸先的军队展开激战。
陈霸先利用江南水乡的地形优势，派遣水军袭击北齐军的粮道，同时亲率大军正面迎战。
战斗中，陈霸先身先士卒，率领将士奋勇冲杀，北齐军队屡战屡败，士气低落。
绍泰元年（555年）底，陈霸先率领军队发起总攻，在莫府山（今南京幕府山）大破北齐军，斩杀北齐大将萧轨等数人，俘虏北齐士兵三万余人。
太平元年（556年）六月，北齐再次派遣大军南侵，陈霸先再次率军将其击败，彻底粉碎了北齐吞并江南的企图。
两次击败北齐的入侵，不仅扞卫了江南地区的主权与安宁，避免了江南百姓遭受鲜卑族的蹂躏，更让陈霸先的威望达到了顶峰，为他日后建立陈朝铺平了道路。
两次击败北齐后，陈霸先在梁朝的地位已无人能及，他被封为相国、陈王，加九锡，享有剑履上殿、入朝不趋、赞拜不名的特权，禅代之势已成。
太平二年（557年）十月，梁敬帝萧方智被迫禅位给陈霸先，陈霸先在建康登基称帝，国号“陈”，改元永定，史称陈武帝。
南朝最后一个王朝正式建立，陈霸先也完成了从寒门小吏到开国帝王的华丽蜕变。
陈霸先即位后，面临着内忧外患的严峻局势：江南地区在侯景之乱与北齐南侵中遭到严重破坏，经济凋敝，民生困苦；地方割据势力依然存在，王琳在郢州（今湖北武汉武昌）拥立南梁宗室萧庄为帝，发起叛乱；北方的北齐、西魏（后为北周）对陈朝虎视眈眈，随时可能发动进攻。
为了巩固新生的政权，陈霸先采取了一系列励精图治的措施。
在政治上，陈霸先大力改革门阀政治的弊端，任贤使能，提拔寒门子弟，打破士族对仕途的垄断。
他重用侯安都、周文育、徐度等跟随自己多年的功臣宿将，同时吸纳有才能的文人雅士进入朝堂，如中书舍人蔡景历、尚书左仆射王通等，形成了一个