此时东晋的门阀势力愈发膨胀，琅琊王氏、颍川庾氏之间矛盾渐生，而历阳内史苏峻因平王敦之乱有功，拥兵自重，对朝廷多有不逊，朝堂局势暗流涌动。
庾亮为巩固权势，试图削夺苏峻的兵权，征召其入朝为大司农，实则欲解除其武装。
郗鉴深知苏峻狼子野心，入朝必反，多次劝谏庾亮不可操之过急，应先安抚苏峻，再徐图之。
但庾亮刚愎自用，不听劝阻，执意下诏征召。
咸和二年（公元327年），苏峻果然联合祖约起兵叛乱，率大军直扑建康。
叛军势如破竹，很快便攻破建康，庾亮出逃，百官四散，年仅七岁的晋成帝被叛军挟持。
危急关头，郗鉴正在广陵镇守，听闻都城失陷，当即痛哭流涕，率部星夜驰援。
他派人联络荆州刺史陶侃，力劝其出兵勤王。
陶侃本与庾亮有隙，不愿出兵，郗鉴多次遣使晓以大义，陈明“唇亡齿寒”之理，最终说服陶侃率荆州军东下，与郗鉴的广陵军、温峤的江州军合兵一处，组成联军讨伐苏峻。
咸和三年（公元328年），联军与苏峻叛军在建康城外展开决战。
郗鉴身先士卒，指挥若定，其麾下将士皆奋勇争先。
激战中，苏峻被联军部将斩杀，叛军群龙无首，很快便土崩瓦解。
叛乱平定后，郗鉴率部进入建康，亲自清理宫室，迎回晋成帝，稳定了残破的朝局。
经此一役，东晋朝堂的门阀格局再度洗牌。
郗鉴因匡扶社稷之功，被拜为司空，录尚书事，成为百官之首。
此时王导主政中枢，陶侃镇守荆州，庾亮出镇豫州，三方势力相互制衡，却也时有摩擦。
郗鉴居中调停，以大局为重，对王导的宽和之政多有维护，对庾亮的激进之举则加以规劝，对陶侃的方镇势力则予以安抚，使得东晋朝堂在门阀林立的格局下，维持了难得的和平稳定。
咸和四年（公元329年），郗鉴被任命为徐、兖二州刺史，镇守京口。
京口地处长江下游，北临江淮，南接建康，是都城的东北门户，战略地位极为重要。
此前京口一带多为流民聚居，秩序混乱，郗鉴到任后，采取了一系列举措：其一，收纳北方南下的流民，挑选其中精壮者编入军队，既解决了流民安置问题，又扩充了兵力；其二，整饬地方吏治，严惩贪腐，鼓励农桑，恢复地方经济；其三，加固城防，训练士卒，构建起严密的江防体系。
在镇守京口的十余年间，郗鉴将这里打造成了东晋最精锐的军事重镇。
他所组建的军队，吸纳了大量北方流民中的骁勇之士，这些人因故土沦丧，对胡族怀有深仇大恨，作战极为勇猛，这便是日后威震天下的“北府兵”的雏形。
这支军队不仅成为抵御北方胡族南下的中坚力量，也成为郗鉴制衡朝堂门阀的重要资本。
此时，庾亮等人多次提议北伐，试图收复中原。
郗鉴却保持着清醒的认知，他认为东晋历经数次战乱，国力凋敝，民生困苦，尚不具备北伐的条件，当务之急是休养生息，稳固江左。
他多次上书晋成帝，陈明北伐的利弊，劝阻庾亮的贸然行动，避免了东晋国力的进一步损耗。
咸康五年（公元 339 年），时光荏苒，岁月如梭，郗鉴已经迎来了人生中的第六十三个春秋。
回首往昔，那些曾经在战场上冲锋陷阵、浴血奋战的日子仿佛还历历在目，但如今却只剩下满身疲惫和病痛缠身。
多年来，郗鉴一直过着戎马倥偬的生活，南征北战，历经无数次生死考验。
而回到朝堂之上后，他更是日夜操劳，殚精竭虑地为国为民谋福祉。
然而，长期的劳累奔波终于压垮了这位英雄豪杰的身躯，使得他的健康状况每况愈下。
就在这一年的八月份，郗鉴的病情突然加重，卧床不起。
他心知肚明，属于自己的时间恐怕已经不多了。
于是，在生命的最后时刻，他强打起精神，提笔给朝廷写下了一封奏折，诚恳地请求辞去现有的职务。
同时，他还向年轻有为的晋成帝推荐了蔡谟，认为此人有勇有谋，可以胜任接替自己镇守京口的重任。
写完奏章之后，郗鉴将家族中的晚辈们召集到身边，语重心长地告诫他们：“吾等身为晋国之臣，当以忠君爱国为本分。切不可因权势而骄傲自满，更不能行不义之举。若违背此训，必遭天谴！”
说完这些话后，郗鉴便闭上双眼，静静地等待着命运的安排……
临终之际，郗鉴仍心系国事，对前来探望的朝臣言道：“江左根基未稳，诸公当以社稷为重，和睦相处，共御外侮。”
言毕而逝，谥号“文成”。
郗鉴去世的消息传出，朝野上下无不悲痛，晋成帝亲自为其举哀，罢朝三日。