与理论推测完全一致:在这组完全缓解的小鼠肿瘤样本中发现了极其特殊的微环境改变:
肿瘤细胞凋亡的方式是免疫沉默型凋亡,没有大量释放促炎因子,而是释放了抗炎信号和促修复信号;肿瘤相关的成纤维细胞从促癌表型转变为再生表型,开始分泌健康的细胞外基质;残存的肌肉卫星细胞被激活,表达肌源
性分化标志物;甚至观察到了新生的毛细血管芽。
“这不是单纯的杀伤,”杨平在讨论会上展示这些数据,“这是一场有序的交接。”
他调整呼吸,试图用最准确的语言描述这个发现:
“当K因子以特定方式,在特定时机触发了肿瘤细胞的身份验伪-清除程序时,它没有引发混乱的坏死和炎症,而是启动了一套程序性的退场机制,濒死的肿瘤细胞释放出修复信号,将微环境从支持肿瘤生长状态,重置为支持
组织再生状态。
“这意味着,”他环视全场,“如果我们能精确控制K因子触发的清除路径和强度,我们可能实现的不只是肿瘤消除,而是伴随组织修复的肿瘤消除,这是真正的痊愈,而不仅仅是无瘤。”
会场陷入了长久的沉默。
这个前景太过震撼,超出了所有人最乐观的想象,要不是这话从杨教授口里说出来,大家一定不会相信。
“但这只是个例,”唐顺谨慎地提醒,“三只小鼠,一种肿瘤,特定的接种部位...”
“所以我们需要扩大验证,”杨平点头,“但首先我们要理解个例背后的原理。为什么是这种肿瘤?为什么是这个部位?K因子触发的到底是哪条具体路径,导致了这种有序退场?”
他布置了新的任务:全面分析这只完全缓解小鼠模型中,肿瘤细胞从K因子结合到最终消失全过程的所有分子事件,转录组、蛋白组、代谢组、表观组,时间序列取样,单细胞分辨率。
“我们要为这奇迹般的痊愈,绘制一张完整的分子路径图。”杨平说,“如果这条路存在,我们就要找到它,理解它,然后复制它,否则我们永远在表面打转。”
全球样本的征集从未停止,但重点已经从广度转向深度。杨平要求对每一份有特殊反应的样本,无论是完全缓解,还是罕见副作用,还是意料之外的伴随效应,都进行最深入的多组学分析。
与此同时,理论模型也在快速迭代。
杨平将他的“三层模型”进一步细化,提出了细胞身份状态的理论框架:每一个细胞都处于一个由三个坐标定义的状态空间中:身份确认度是细胞表达正确身份标志的程度(TIm系统的功能);功能适配度是细胞执行其应有功
能的能力;秩序符合度是细胞对整体组织秩序的贡献程度。正常细胞在这三个维度上都处于高值。
癌细胞试图通过劫持身份确认系统,提高维度1的虚假读数,来补偿其低下的功能适配度和负面的秩序符合度。
K因子的作用,是强行校正身份确认度的读数,暴露出维度2和3的真实低值,从而触发秩序维护协议。
基于这个框架,杨平团队开始尝试做一件前所未有的工作:用这个假说理论来做一些预测。
不是预测哪个基因突变会导致癌症,而是预测对于一个给定TIm变体表达的肿瘤,哪种K因子变体以何种方式作用,最可能触发哪条清除路径,以及会产生什么样的微环境后续效应。
这需要整合结构生物学、系统生物学、计算生物学和临床医学的所有知识。
南都医大数字医学实验室那边为了杨平的实验,特意构建了一个名为“生命逻辑模拟器”的人工智能辅助系统。
系统的第一次实战测试,针对的是凯瑟琳博士从安德森癌症中心送来的一份特殊样本:一位对七种靶向药和两种免疫疗法全部耐药、理论上已无药可治的晚期结肠癌患者的肝转移灶活检标本。
样本到达后72小时内,三博完成了TIm的快速测序和结构预测,这是一个罕见的TIm-F亚家族变体,在数据库中只有三类似记录。
模型小组将数据输入“生命逻辑模拟器”。
系统运行了六个小时,整合了该肿瘤的转录组特征、微环境组成,患者全身免疫状态等1297个参数,最终输出了三条推荐策略:
策略一(概率42%):设计针对该TIm变体C端特殊环区的K因子变体,预测可能触发内质网应激相关的非经典凋亡;
策略二(概率31%):设计能同时结合该TIm和邻近Pd-L1的双特异性K因子,预测可能同时触发凋亡和恢复T细胞杀伤;
策略三(概率18%):设计穿透型K因子,攻击TIm的跨膜区,预测可能诱导溶酶体途径的细胞死亡。
“为什么概率都不高?”宋子墨问。
“因为这是高度耐药的晚期肿瘤,”杨平解释,“它的系统已经经过了多重进化选择,劫持得更深,备用